Роль в канцерогенезе, диагностике и лечении рака

Канцерогенез

Наследственные и спорадические опухоли желудочно-кишечного тракта довольно часто ассоциированы с мутациями в генах Е-кадгерина, β-катенина, АРС и аксина (Табл. 1) (см. рис. 6). В основе онкогенного эффекта всех этих мутаций лежит повышение транскрипционной функции протоонкобелка β-катенина, вызывающего активацию генов, имеющие в своем составе TCF/LEF-респонсивные элементы, в частности ген циклина D1 и онкоген MYC.

CDK являются главными регуляторами, влияющими на смену фаз в клеточного цикла, что подтверждают исследования, проведенные на клетках различных организмов. Циклины являются специфическими активаторами семейства циклин-зависимых протеинкиназ (CDK - cyclin-dependent kinases) - ключевых участников индукции транскрипции генов, контролирующих клеточный цикл.Клетки, конститутивно экспрессирующие высокий уровень Myc, обладают пониженной зависимостью от ростовых факторов, большей скоростью деления, укороченной G0-фазой клеточного цикла. Табл.1

Рис. 6 Нарушения регуляции транскрипционной активности бета-катенина в опухолевых клетках (объяснения в тексте)

Врожденные мутации опухолевого супрессора APC вызывают развитие аденоматозного полипоза кишечника. Инактивация АРС стимулируя образование комплексов b-катенин - Tcf4, повышает транскрипцию генов циклина D1, MYC и, как следствие, ведет к активации циклинзависимых киназ, ответственных за продвижение по G1 и вход в S фазу (см. рис. 6, 7).

К таким же последствиям приводит и мутации b-катенина, увеличивающие стабильность его в цитоплазме (такие мутации обнаруживаются у пациентов с семейным полипозом, не имеющих мутаций APC; большинство из них поражает сайты b-катенина, фосфорилируемые гликогенсинтетазой-киназой- 3b, GSK-3b).

Характерные для опухолей желудочно-кишечного тракта, рака молочной железы, яичника и ряда других новообразований изменения гена Е-кадгерина (мутации, делеции, метилирование) вызывают потерю экспрессии белка или изменение его локализации в клетке, что имеет два важных для онкогенеза последствия. Во-первых, нарушаются межклеточные контакты и морфогенетические реакции клетки, а, во-вторых, происходит накопление β-катенина в ядре и повышение его транскрипционной активности (Рис. 6,7). В результате стимулируется размножение клеток и увеличивается их способность к инвазии.

Рис. 7. Мутации опухолевых супрессоров АРС и b-катенина, как и активация онкогена wnt1, стимулируют образование транскрипционных комплексов b-катенин - Tcf4, регулирующих гены MYC и циклина D1. В результате повышается активность ряда комплексов циклин – Cdk. Подробнее в тексте.