Сигнальный путь Wnt/ β-катенин

Стабилизация β-катенина является ключевым событием при активации канонического сигнального каскада Wnt, в связи с чем данный сигнальный путь также называют β-катениновым сигнальным путем (рис. 3).

рис. 3. Канонический сигнальный каскад Wnt

Wnt-путь активируется при взаимодействии лигандов Wnt (у млекопитающих известно 19) с рецептором Frizzled (у млекопитающих известно 10) и корецептором LRP-5, 6. Белок LRP кроме Frizzled связывает также Wnt и аксин, стабилизируя комплекс Wnt/Frizzled/LRP/Dishevelled/аксин (рецепторный комплекс). Формирование тройственного комплекса приводит к к разрушению комплекса «деструкции» и ингибированию фосфорилирования β-катенина путем подавления активности киназы GSK3в.

Инактивация GSK3в приводит к стабилизации в-катенина, после чего он способен перемещаться в ядро, взаимодействуя с партнером по перемещению BCL9-2. Белки семейства Legless BCL9 и BCL9-2 играют важную роль в транскрипционной функции бета-катенина, связывая его с коактиваторами PYG01/2, что необходимо для транслокации бета-катенина в ядро [ Kramps (2002), Townsley (2004) ].

В ядре бета-катенин образует транскрипционно активный комплекс и запускает экспрессию его генов-мишеней. Ключевой стадией в активации генов-мишеней является образование комплекса между бета -катенином и членами семейства фактора Т-клеток (TCF)/лимфоидного энхансерного фактора (LEF-1) факторов транскрипции. Для генерирования транскрипционно активного комплекса бета-катенин рекрутирует коактиваторы транскрипции, CREB-связывающий белок (СВР) или его близкородственный гомолог р300, а также другие компоненты основного аппарата транскрипции.

Точный механизм, при помощи которого комплекс бета-катенин/TCF активирует транскрипцию Wnt-чувствительных генов, не выяснен, но домены бета-катенина, участвующие в активации транскрипции, были картированы в NH2- и СООН-концах. СООН-концевой район бета-катенина состоит из приблизительно 100 аминокислот, и было показано, что он взаимодействует с ТАТА-связывающим белком (ТВР). При слиянии с LEF-1 СООН-конец является достаточным для стимуляции трансактивации. NH2-концевая часть бета-катенина состоит из приблизительно 130 аминокислот, содержащих сайты фосфорилирования GSK-3, необходимые для протеосомной деградации.

Комплексы в-катенин—TCF регулируют транскрипцию генов, участвующих в дифференцировке, миграции и эпителиально-мезенхимном переходе (ЭМП), в том

числе индуцируют транскрипцию позитивных регуляторов клеточного цикла — циклина D1 и c-myc. Именно эта способность в-катенина позволяет предполагать ряду исследователей, что активность Wnt-сигнального пути необходима для пролиферации эмбриональных стволовых клеток. В отсутствие в-катенина факторы LEF/TCF взаимодействуют с корепрессором Groucho и выполняют функцию репрессоров транскрипции.