Специфическая лекарственная терапия

Блокаторы кальциевых каналов

Давно известно, что гипертрофия, гиперплазия и вазоконстрикция гладкомышечных клеток вносит вклад в патогенез ИЛАГ и это привело к использованию традиционных вазодилататоров с середины 1980-х гг., главным образом, связанных с использованием БКК. Установлено, что только небольшое число пациентов ИЛАГ, которые демонстрируют благоприятный ответ на острый вазодилатирующий тест при КПС, хорошо отвечают на БКК.

БКК, которые в основном использовались в доложенных исследованиях, были нифедипин, дилтиазем и амлодипин, с особым акцентом на первые два. Выбор БКК основан на частоте сердечных сокращений у пациентов в исходном состоянии, с относительной брадикардией в пользу нифедипина и амлодипина, и относительной тахикардией в пользу дилтиазема. Суточные дозы этих препаратов, которые показали эффективность при ИЛАГ, являются относительно высокими, 120-240 мг для нифедипина, 240-720 мг для дилтиазема и до 20 мг для амлодипина. Рекомендуется начать с низкой дозы, например, 30 мг медленно высвобождающегося нифедипина дважды в день, 60 мг дилтиазема три раза в день (т.р.д.) или 2,5 мг амлодипина один раз в день и осторожно постепенно увеличивать до максимально переносимой дозы. Ограничивающими факторами для увеличения дозы, как правило, являются системная гипотензия и периферические отеки нижних конечностей. Пациентов с ИЛАГ, которые удовлетворяют критериям положительного ответа на вазодилататоры и пролечены БКК, следует тщательно наблюдать за безопасностью и эффективностью лечения с первичной повторной оценкой после 3-4 месяцев лечения, включая КПС.

Если пациент не проявляет адекватного ответа (Рисунок 2), определяется как ВОЗ - ФК I или II и с заметным гемодинамическим улучшением, то должна быть назначена дополнительная терапия. У пациентов, у которых не была исследована вазореактивность и у тех, кто с отрицательным ответом на тест, БКК не должны назначаться из-за потенциальных серьезных побочных эффектов (например, гипотензия, обмороки, недостаточность ПЖ). У больных ЛАГ с ЗСТ ответы на вазодилататоры не позволяют предсказать благоприятные возможности длительной терапии БКК, а высокие дозы БКК такими пациентами часто не очень хорошо переносятся.

Простаноиды

Простациклин преимущественно производится эндотелиальными клетками и стимулирует мощную вазодилатацию всего сосудистого ложе. Этот препарат является самым мощным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов, а также оказывает цитопротективное антипролиферативное действие. Дисрегуляция метаболизма простациклина была показана у пациентов с ЛГ, оцененная по снижению простациклин синтазы в легочной артерии и метаболитов простациклина в моче. Клиническое использование простациклина у больных ЛАГ было продолжено синтезом стабильных аналогов, которые обладают различными фармакоинетическими свойствами, но разделяют качественно аналогичные фармакодинамические эффекты.

Эпопростенол. Эпопростенол (синтетический простациклин) доступен как стабильный лиофилизированный препарат, который следует растворять в щелочном буфере для внутривенного вливания. Эпопростенол имеет короткий период полураспада (3-5 минут) и является стабильным при комнатной температуре всего в течение 8 ч. Это объясняет, почему он должен вводиться постепенно с помощью насосной инфузии и постоянного туннельного катетера. Эффективность непрерывного в/в введения эпопростенола была исследована в трех слепых РКИ у больных ИЛАГ и ЛАГ, связанной со спектром заболеваний склеродермии.

Эпопростенол улучшает симптомы, ТФН и гемодинамику в обоих клинических состояниях и является единственным способом лечения, показавшим улучшение выживаемости при ИЛАГ в рандомизированном исследовании. Длительное сохранение эффективности было показано при ИЛАГ, а также при других состояниях, ассоциированных с ЛАГ и неоперабельной ХТЛГ.

Лечение эпопростенолом начинается с дозы 2-4 нг/кг/мин с увеличением дозы в размере до ограничений со стороны побочных эффектов (приливы, головная боль, диарея, боль в ногах). Оптимальная доза варьирует у индивидуальных пациентов, начиная в основном от 20 и до 40 нг/кг/мин.

Серьезные неблагоприятные события, связанные с системой доставки включают неисправность насоса, очаговые места инфузии, обструкцию катетера и сепсис. Недавно предложены рекомендации по предотвращению инфицирования кровотока центрального венозного катетера. Внезапное прерывание инфузии эпопростенола следует избегать, поскольку у некоторых пациентов это может привести к рикошету ЛГ с симптомами ухудшения и даже смерти.

Илопрост. Илопрост является химически стабильным аналогом простациклина доступным для внутривенного, перорального и аэрозольного применения. Ингаляционная терапия ЛАГ является привлекательной концепцией, которая имеет теоретические преимущества для того, чтобы быть выбранной для лечения легочного кровообращения. Ингаляционный илопрост был оценен в одном РКИ (AIR), в котором ежедневно повторяющиеся ингаляции илопроста (6-9 раз, 2,5-5 мг/ингаляцию, средняя доза 30 мг/сут) сравнивали с ингаляциями плацебо у больных ЛАГ и ХТЛГ. Исследование показало повышение ТФН и улучшение симптомов, ЛСС и клинических событий у включенных в исследование пациентов. Второе РКИ (STEP), проведенное на 60 пациентах пролеченных босентаном, показало увеличение физической нагрузки (P < 0,051) у лиц, рандомизированных к дополнительным ингаляциям илопроста в сравнении с плацебо. В целом, ингаляционный илопрост хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были покраснение и боль в челюсти. Непрерывное в/в введение илопроста оказалось столь же эффективным, как и эпопростенола в небольшой серии больных ЛАГ и ХТЛГ. При ЛАГ эффекты перорального илопроста не были

зарегистрированы.

Трепростинил. Трепростинил является трициклическим бензидиновым аналогом эпопростенола с достаточной химической стабильностью, пригодной к применению при комнатной температуре. Эти характеристики позволяют вводить препарат в/в и п/к (подкожно). Подкожное введение трепростинила может быть достигнуто с помощью микроинфузионного насоса и небольшого подкожного катетера. Эффекты трепростинила при ЛАГ были исследованы при таком состоянии в крупнейшем в мире РКИ, показавшем улучшение ТФН, гемодинамики и симптомов заболевания. Наибольшее улучшение ТФН наблюдается у пациентов, которые в начале исследования были более уязвимы и у испытуемых, которые переносили (выдерживали) верхний квартиль дозы (> 13,8 нг/кг/мин). Боль в месте введения по время инфузии является наиболее распространенным побочным эффектом трепростинила, ведущим к прекращению лечения в 8% случаев активным препаратом и увеличению предельных доз у дополнительного числа пациентов. Среди 15% пациентов, которые продолжали получать п/к трепростинил оказалось, что выживаемость улучшилась. В другом долгосрочном открытом исследовании устойчивое улучшение ТФН и симптомов с п/к трепростинилом сообщено у пациентов с ИЛАГ или ХТЛГ в средним в течение 26 месяцев. Лечение п/к трепростинилом начинается с дозы 1-2 нг/кг/мин с увеличением дозы в размере ограничения побочных эффектов (локальные боли в месте инъекции, приливы, головная боль). Оптимальная доза варьирует у отдельных пациентов, начиная в основном от 20 и до 80 нг/кг/мин. Трепростинил недавно был одобрен в США также для внутривенного использования у больных с ЛГ: результаты оказались сопоставимы с эпопростенолом, но только в дозе от двух до трех раз выше. Однако это более удобно для пациента, так как резервуар можно менять каждые 48 ч по сравнению с 12 ч при эпопростеноле. Недавно завершилась III фаза РКИ (Triumph) у пациентов, получавших ингаляционный трепростинил на фоне лечения АРЭ босентаном или ингибитором фосфодиэстеразы-5 типа силденафилом; предварительные данные показывают улучшение ТФН. Пероральный трепростинил в настоящее время оценивается в РКИ при ЛАГ.

Берапрост. Берапрост является первой химически стабильной и пероральной формой активного аналога простациклина. РКИ ALPHABET в Европе и второе в США с этим соединением показали, что улучшение ТФН сохраняется, к сожалению, только до 3-6 месяцев. Гемодинамическая польза не выявлена. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, покраснение, боль в челюсти и диарея.

Антагонисты рецептора эндотелина

Активация системы эндотелина была продемонстрирована как в плазме крови, так и в легочной ткани больных ЛАГ. Хотя не известно, является ли увеличение эндотелина-1 в плазме крови причиной или следствием ЛГ, эти данные подтверждают важную роль системы эндотелина в патогенезе ЛАГ. Эндотелин-1 оказывает сосудосуживающий и митогенный эффект путем связывания двумя разными рецепторами изоформ в легочных васкулярных гладкомышечных клетках, рецепторами эндотелина-А и эндотелина-В. Рецепторы эндотелина-В также присутствуют в клетках эндотелия, а их активация ведет к освобождению антипролиферативных и сосудорасширяющих веществ, таких как NO и простациклин, которые могут компенсировать негативное влияние эндотелина-1. Несмотря на потенциальные отличия в активности рецепторов изоформ, эффективность препаратов с двойным антагонизмом рецепторов эндотелина-А и В и селективных соединений АРЭ при ЛАГ оказалась сопоставимой.

Избегать беременность ((I – C) Иммунизация против гриппа и пневмококковой инфекции ((I – C) Контролируемая реабилитация (IIa – B) Психо – социальная поддержка (IIa – C) избегать интенсивной физической активности (III – C)

Общие меры и поддерживающая терапия

Диуретики (I – C) O2* (I – C) Пероральные антикоагулянты: ИЛАГ, наследственная ЛАГ и ЛАГ, вызванная Аноректиками (IIa – C) АЛАГ (IIb – C) Дигоксин (IIb – C)

Направление к эксперту

Активный вазореактивный тест (I – C при ИЛАГ) (IIb – C при АЛАГ)

Вазореактивные

Невазореактивные

3 p6sbUCEiW+w8k4FvCrApzs9yzKw/8huN21grCeGQoYEmxj7TOlQNOQwz3xOL9ukHh1HOodZ2wKOE u07Pk2SpHbYsHxrs6b6h6mt7cAbGtOTX58edf3jBsr5OS7urVtGYy4vp7hZUpCn+meG3vlSHQjrt /YFtUJ2BxTIVp/D5GpToi9VawP4EdJHr/wOKHwAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEAtoM4kv4A AADhAQAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAA IQA4/SH/1gAAAJQBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAAC8BAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAA IQAesKtcFwIAANoDAAAOAAAAAAAAAAAAAAAAAC4CAABkcnMvZTJvRG9jLnhtbFBLAQItABQABgAI AAAAIQBx+hm53QAAAAgBAAAPAAAAAAAAAAAAAAAAAHEEAABkcnMvZG93bnJldi54bWxQSwUGAAAA AAQABADzAAAAewUAAAAA " strokeweight="1pt"/>

ВОЗ – ФК I-III БКК (I – C)

НАЧАЛО ТЕРАПИИ

Рекоменд. достовер.

ВОЗ – ФК II

ВОЗ – ФК III

ВОЗ – ФК IV

I - A

Амбрисентан, Босентан Силденафил

Амбрисентан, Босентан, Ситаксентан, Силденафил Эпопростенол в/в, Илопрост ингаляц.

Эпопростенол в/в

Долговременный ответ (ВОЗ – ФК I – II)

I - B

Тадалафил†

Тадалафил† Трепростенил п/к ингаляц†

IIa - C

Ситаксентан

Илопрост в/в, Трепростинил в/в

Амбрисентан, Босентан, Ситаксентан, Силденафил Тадалафил† Илопрост ингаляц. и в/в, Трепростинил в/в, п/к, ингаляц† Начало комбинир. терапии

Да

Нет

Продолжить БКК

IIb - B

Берапрост

Неадекватный Клинический ответ

Неадекватный Клинический ответ

Последовательная комбинированная терапия (IIa – B)§ АРЭ Простаноиды ИФ-5

БАС (I – C) и/или Трансплантация Легких (I – C)

* Для поддержания артериального давления O₂ ≥ 8 кПа (60 мм рт.ст.).

† Регулярная проверка в Европейском союзе.

§ IIa-C для ВОЗ-ФК II.

AЛАГ - ассоциированная легочная артериальная гипертензия; БАС – баллонная предсердная септостомия; БКК - блокаторы кальциевых каналов; АРЭ – антагонисты рецепторов эндотелина; ИЛАГ – идиопатическая легочная артериальная гипертензия; ИФ-5 – ингибиторы фосфодиэстеразы - 5 типа, ВОЗ-ФК - Всемирная организация здравоохранения функциональный класс.

Босентан. Пероральный босентан является активным двойным антагонистом рецепторов эндотелина-А и В и первой молекулой этого класса, которая была синтезирована. Босентан был исследован при ЛАГ (идиопатическая, связанная с ВПС и синдромом Айзенменгера) в пяти РКИ (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 и EARLY), которые показали улучшение ТФН, функционального класса, гемодинамики, эхокардиографии и доплер параметров, а также времени клинического ухудшения. Два РКИ включали исключительно пациентов с ВОЗ-ФК II или пациентов с синдромом Айзенменгера. Это привело к утверждению нормативных полномочий по применению босентана в лечении больных ЛАГ при ВОЗ-ФК II, а также у больных с ЛАГ, связанной с врожденными системно – легочными шунтами и синдромом Айзенменгера. Лечение босентаном начинается в дозе 62,5 мг дважды в день и через 4 недели титруется до 125 мг два раза в день. У педиатрических пациентов дозы рассчитываются в зависимости от веса тела. Долгосрочные наблюдательные исследования продемонстрировали стойкий с течением времени эффект босентана у взрослых больных ИЛАГ. Повышение уровня печеночных аминотрансфераз произошло у ≈ 10% лиц, но оказалось зависимо от дозы и вернулось к норме после снижения дозы или прекращения приема препарата. По этим причинам, у пациентов получающих босентан ежемесячно следует проводить тестирование функции печени. Также наблюдалось снижение уровня гемоглобина и нарушение сперматогенеза.

Ситаксентан. Ситаксентан, селективный пероральный активный антагонист рецептора эндотелина А, был исследован в двух РКИ (STRIDE 1 и 2) у больных с ВОЗ-ФК II и III ЛАГ. Этиология включала ИЛАГ и ЛАГ, связанную с ЗСТ или ВПС. Исследования показали улучшение ТФН и гемодинамики. Открытое 1-летнее наблюдательное исследование продемонстрировало стойкие эффекты ситаксентана с течением времени. Частота нарушений функции печени составила 3-5% при установленной дозе 100 мг один раз в день. Требуется ежемесячная проверка показателей функции печени. Ситаксентан взаимодействует с варфарином, а совместное назначение требует сокращения дозы варфарина, чтобы избежать увеличения МНО.

Амбрисентан. Амбрисентан является АРЭ класса несульфонамидной, пропановой кислоты, селективный ингибитор рецепторов эндотелина-А. Амбрисентан был исследован в пилотном исследовании и в двух больших РКИ (ARIES 1 и 2), которые продемонстрировали влияние на симптомы, ТФН, гемодинамику и время клинического ухудшения у больных с ИЛАГ и ЛАГ, связанной с ЗСТ и ВИЧ-инфекцией. Открытое проспективное исследование продемонстрировало стойкость эффектов амбрисентана как минимум в течение 1 года. Амбрисентан одобрен для лечения пациентов с ВОЗ ФК II и III. Утвержденная в настоящее время доза 5 мг один раз в день может быть увеличена до 10 мг один раз в день, когда препарат переносится как в начальной дозе. Частота нарушений печеночных функциональных тестов колеблется от 0,8 до 3%. В небольшой группе пациентов, у которых проводилось лечение либо босентаном, либо ситаксентаном, терапия была прекращена из-за нарушений показателей функции печени, амбрисентан в дозе 5 мг переносился хорошо. Тем не менее, пациенты, лечившиеся амбрисентаном, требуют ежемесячной оценки функции печени. Сообщается об увеличении заболеваемости периферическими отеками в связи с использованием амбрисентана. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа нгибирование цГМФ-разрушающего фермента фосфодиэстеразы-5 типа приводит к расширению сосудов через NO/цГМФ путь на участках экспрессии этого фермента. Поскольку легочные сосуды содержат значительное количество фосфодиэстеразы-5 типа, потенциальные клинические преимущества ингибиторов фосфодиэстеразы-5 типа были исследованы при ЛАГ. Кроме того, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа оказывают антипролиферативный эффект. Все три ингибитора фосфодиэстеразы-5 типа, утвержденные для лечения эректильной дисфункции силденафил, тадалафил и варденафил, вызывают значимую вазодилатацию легочных кровеносных сосудов с максимальными эффектами, наблюдаемыми после 60, 75-90 и 40-45 минут, соответственно.

Силденафил. Силденафил является активным пероральным сильнодействующим и селективным ингибитором фосфодиэстеразы-5 типа. многочисленные неконтролируемые исследования сообщили о благоприятном влиянии силденафила при ИЛАГ, ЛАГ, связанных с ЗСТ, ВПС и ХТЛГ. РКИ (Super-1) на 278 пациентах ЛАГ, пролеченных силденафилом в дозе 20, 40 или 80 мг т.р.д. подтвердило благоприятное влияние на ТФН, симптомы и гемодинамику. Постфактум анализ 84 больных ЛАГ, связанной с ВПС, получавших силденафил в исследовании Super-1, показал улучшение ТФН, гемодинамических параметров и функционального класса на 12 недель по сравнению с плацебо. Утвержденная доза составляет 20 мг т.р.д., но длительный эффект до года был продемонстрирован только в дозе 80 мг т.р.д. В клинической практике часто необходимо титрование от 20 мг т.р.д. (в основном 40 - 80 мг т.р.д.). Исследование PACES по изучению добавления силденафила к эпопростенолу обсуждается в разделе "Комбинированная терапия" Большинство побочных эффектов силденафила были легкой или умеренной степени и, в основном, связаны с вазодилатацию (головные боли, покраснение, носовое кровотечение).

Тадалафил. Тадалафил однократный, одно дозовый селективный ингибитор фосфодиэстеразы - 5 типа, в настоящее время одобрен для лечения эректильной дисфункции. РКИ (PHIRST) на 406 пациентах ЛАГ (≈ 50% на фоне терапии босентаном), получавших тадалафил 5, 10, 20 или 40 мг один раз в день, показали положительные результаты ТФН, симптомов, гемодинамики и время клинического ухудшения при максимальной дозе. Также был показан длительный эффект. Профиль побочных эффектов был аналогичен с силденафилом.

ВВЭ – проводится по основному заболеванию, явившемуся причиной ЛГ.