Поперечные и продольные аналитические исследования

По способу проведения эпидемиологические исследования делят на два основных типа - поперечные и продольные.

Поперечные исследования (англ. cross-sectional study, prevalence study) являются моментными исследованиями, т.к. описывают состояние здоровья изучаемой группы в определенный момент времени. В процессе исследования как бы осуществ­ляется «срез» (отсюда название - поперечное исследование), позволяющий количе­ственно оценить доли больных и здоровых, т.е. получить показатели распростра­ненности различных патологических состояний в изучаемой популяции.

Поперечное эпидемиологическое исследование, направленное на оценку по­следствий воздействия неблагоприятных условий труда на состояние здоровья ра­ботников, как правило, основывается на материалах периодических медицинских ос­мотров или специально организованных исследований здоровья. Показатели распро­страненности заболеваний, этиологически связанных с экспозицией к факторам про­изводства в основной группе, сопоставляются с аналогичными показателями в группе работников, не подвергающихся воздействию неблагоприятных условий труда или испытывающих действие другого комплекса профессиональных факторов, последст­вия воздействия которых не связаны с развитием изучаемых форм патологии.

Поперечные исследования принято относить к категории описательных, что справедливо только в отношении исследований, выполняемых на основе данных ста­тистической отчетности. Специально организованные поперечные эпидемиологиче­ские исследования в медицине труда на основе полицевого учета обладают опреде­ленными аналитическими возможностями. Они позволяют сравнивать распростра­ненность тех или иных патологических состояний в группах работников, подвергаю­щихся воздействию различных профессиональных факторов Важнейшим условием корректного сопоставления показателей в группах экспонированных и неэкспониро­ванных работников является учет влияния «мешающих» факторов и, прежде всего, пола и возраста. Показатели распространенности следует рассчитывать отдельно для мужского и женского пола. При наличии различий между группами в возрастной структуре необходимо провести стандартизацию или, если группы достаточны по численности, следует сравнивать уровни распространенности заболеваний в отдель­ных возрастно-стажевых группах.

К числу достоинств поперечного метода следует отнести возможность выявле­ния связи между уровнями экспозиции изучаемого воздействия и уровнем распро­страненности этиологически связанных с этим воздействием заболеваний.

Однако необходимо учитывать, что поперечные исследования можно приме­нять только при изучении состояния здоровья в профессиональных группах с низкой «текучестью» кадров. Кроме того, они информативны при изучении заболеваний, не связанных со стойкой утратой трудоспособности или высокой летальностью. Для изу­чения отдаленных эффектов воздействия неблагоприятных производственно-профессиональных факторов применяются продольные эпидемиологические иссле­дования.

Продольные эпидемиологические исследования (англ. longitudinal study) на­правлены на изучение процессов заболеваемости и смертности, в отличие от попе­речных исследований, в которых изучается состояние здоровья популяциив опре­деленный момент времени. Продольное исследование характеризует интенсивность (или скорость) возникновения новых случаев заболевания (смерти) в популяции в те­чение определенного периода времени. Существуют две основные схемы аналитиче­ских продольных эпидемиологических исследований - проспективная и ретро­спективная.

Проспективная схема аналитической эпидемиологии позволяет изучать в рамках одного исследования влияние определенного фактора риска на возникнове­ние различных заболеваний, а ретроспективная схема - нескольких факторов риска на конкретное заболевание. Проспективное (когортное) аналитическое эпидемиологическое исследование (англ. cohort study, longitudinal study, prospective study) предполагает изучение процес­са заболеваемости (смертности) в когортах работников, подверженных и неподвер­женных изучаемому воздействию. Сравнительная оценка рисков заболеть в экспони­рованной и неэкспонированной группах позволяет количественно охарактеризовать зависимость развития конкретных форм и групп заболеваний от воздействия фактора риска. Характерной чертой проспективного (когортного) исследования является соот­ветствие его временного направления вектору времени, т.е. реальной последова­тельности событий: «воздействие - заболевание» (рисунок 6).

Вектор времени

Временное направление исследования

Рисунок 6. Схема проспективного (когортного) исследования.

По классической схеме проспективного исследования из популяции отбираются 2 когорты лиц, которые различаются по наличию экспозиции к изучаемому фактору (экспонированные, неэкспонированные) или его интенсивности. Обе когорты в началь­ный момент исследования состоят из лиц, не болеющих изучаемым заболеванием.

В качестве характеристики состояния здоровья в когорте могут быть использо­ваны показатели смертности, заболеваемости или другого эффекта. При изучении смертности в определенной мере облегчается сбор информации; однако этот способ является более грубым, так как позволяет выявить лишь часть фактически возникших случаев заболевания. Заболеваемость изучают как с помощью материалов медицин­ской документации, так и на основе регулярных обследований состояния здоровья всех лиц опытной и контрольной когорт. Последний способ обеспечивает более высо­кое качество получаемых данных, но значительно увеличивает трудоемкость и стои­мость исследования.

Обязательными условиями обеспечения достоверности получаемых результа­тов являются:

• использование единых методов выявления новых случаев заболевания в группах экспонированных и неэкспонированных;

• прослеживание всех лиц, вошедших в исследование в течение всего периода на­блюдения.

Проспективное исследование всегда начинают с формирования опытной груп­пы (когорты). В зависимости от способов формирования когорты, она может быть проспективной или ретроспективной, открытой или закрытой

Проспективный способ формирования когорт предполагает включение в ис­следование только лиц работающих на производстве в настоящее время. При этом начало периода наблюдения совпадает с началом исследования.

В профессиональной эпидемиологии чаще применяется ретроспективная (историческая) когорта, которая предпочтительнее при изучении заболеваний с длительным латентным периодом, а также в случае, если не удается получить доста­точную по численности проспективную когорту (как правило, при изучении редких за­болеваний). Известно, что в профессиональной медицине период от начала контакта до развития заболевания может составлять не одно десятилетие.

При ретроспективном способе формирования в профессиональную когорту включаются не только лица, работающие на момент начала исследования, но и рабо­тавшие в изучаемом производстве (или ряде аналогичных производств) в прошлом. Соответственно, сбор данных об экспозиции и эффектах осуществляется на основе архивных данных и регистрационных записей, относящихся к периоду предшествующему времени проведения исследования. Затраты при проведении проспективного исследования на ретроспективной когорте существенно снижаются.

Длительность периода наблюдения в когортном исследовании выбирают, ис­ходя из данных о «фоновой» заболеваемости изучаемого вида патологии, ожидаемой величине относительного риска, численности когорты и т. д. Необходимо учитывать, что при длительных периодах прослеживания, значение такого важного мешающего фактора, как возраст, существенно изменяется, поскольку наблюдаемые переходят в более старшие возрастные группы.

Для увеличения числа наблюдаемых в когортных исследованиях часто приме­няют «открытый» или «динамический» принцип формирования когорт. Его отличие от «закрытых» когорт, состоит в том, что в течение периода наблюдения в когорту могут быть включены новые лица (например, поступившие на производство и подвергшиеся изучаемому воздействию после начала периода наблюдения).

Пополнение когорты новыми лицами в открытой когорте и переход членов ко­горты из одних возрастных групп в другие, позволяет решить метод расчета чело­веко-лет наблюдения.При этом, заболевших лиц исключают из расчета человеко-лет в последующие годы. Следует обратить особое внимание, что при изучении по­следствий профессиональных воздействий, увольнение работника не является осно­ванием для прекращения наблюдения за состоянием его здоровья.

Подбор контрольной когорты является одной из наиболее трудных задач при проведении эпидемиологических исследований в профессиональной медицине. Возможны различные подходы к формированию референтной группы.

Контрольная когорта может быть составлена из работников других производств с вредными условиями труда, при условии, что факторы, характерные для контроль­ного производства, этиологически не связаны с изучаемой формой патологии. Такая группа сравнения позволит получить наиболее адекватную оценку последствий воз­действия изучаемых профессиональных факторов на здоровье, поскольку устраняет­ся влияние важнейшей систематической ошибки в исследованиях по медицине труда - «эффекта здорового рабочего». Однако подбор такой контрольной группы удается осуществить крайне редко.

Контрольная когорта может формироваться из работников тех же производств, из которых составлена опытная когорта, но не подвергающихся воздействию вредных профессиональных факторов. Однако этот вид контроля менее корректен, так как в профессии с вредными условиями труда отбираются наиболее здоровые работники.

Разновидностью проспективных исследований являются такие, в которых срав­нение проводится с фоновой интенсивностью возникновения заболевания среди на­селения, проживающего на территории области или города, где расположено пред­приятие. Такой контроль называется внешним стандартом. Это почти вдвое сни­жает затраты на проведение исследования. Однако, наряду с уменьшением трудоем­кости исследования может быть снижена и его достоверность, так как при этой схеме труднее обеспечить сопоставимость опытной когорты с контролем. Кроме того, попу­ляцию, к которой относится внешний стандарт, можно рассматривать как неэкспони­рованную, лишь в том случае, если очень незначительная часть населения контрольного региона занята в изучаемом производстве.

Возможен еще один принцип организации проспективного исследования в об­ласти медицины труда, который основан на сравнении групп различающихся по уров­ню воздействия одного и того же вредного фактора. Корректность использования вы­бранного стандарта в каждом исследовании должна быть убедительно обоснована.

Представление данных когортного исследования имеет свои особенно­сти. Схема проспективного исследования предполагает длительное наблюдение за состоянием здоровья членов основной и контрольной когорт, с целью регистрации случаев заболевания или смерти. По истечении периода наблюдения каждая из ко­горт делится на две составляющие: заболевших и не заболевших (см. рис. 6). Полу­ченные данные представляются в 4-хпольной таблице (таблица 16).

Таблица 16. Таблица для представления данных когортного исследования.

	Больные	Здоровые	Всего
экспонированные	А	b	nЭ = а + b
неэкспонированные	С	d	n0 = c + d
итого	m1 = a + с	m0 = b + d	n = a + b + c + d

По этим данным может быть найден кумулятивный коэффициент заболевае­мости отдельно для экспонированных и неэкспонированных:

(10, 11),

где: К_КУМ(Э) - кумулятивный коэффициент заболеваемости экспонированной группы;

К_КУМ(0) - то же для неэкспонированной группы.

Для расчета абсолютного риска в знаменателе (n_Э и n₀) берется сумма челове­ко-лет наблюдения каждого из членов когорты (общее время риска).

В результате сравнения вероятности заболеть в когортах экспонированных и неэкспонированных получают величину относительного риска:

(12),

Если заболевание редкое, достаточно точной является оценка по формуле:

(13),

В случае наличия различий между когортами по составу (возрастному, половому, наличию вредных привычек и т.д.) необходим расчет стандартизованного относительного рис­ка. ОР и СОР показывают, во сколько раз увеличивается риск возникновения той или иной патологии в присутствии изучаемого фактора риска.

Таблица 17. Степени профессиональной обусловленности нарушений здоровья в зависимости от относительного риска (в сравнении с контролем)

Степень обусловленности	Относительный риск, RR	Этиологическая доля EF, %
отсутствует* (нулевая)	0<RR < 1
малая**	1<RR < 1,5	менее 33
средняя**	1,5<RR < 2	33-50
высокая**	2<RR < 3,2	51-66
очень высокая**	3,2<RR < 5	67-80
почти полная***	RR>5****	81-100
* Различие с контролем недостоверно (р>0,005). ** Различие с контролем достоверно (р<0,05), признак считают статистическим. *** То же, признак считают детерминирующим. **** Значениям RR = 10, 20 и 100 соответствуют EF = 90, 95 и 99 %.

В таблице 17 приведена классификация степеней профессиональной обусловленности нарушений здоровья в зависимости от относительного риска. В ней критериальные значения относительного риска выбраны по пятиточечной степенной шкале со значениями 1,1,5, 2, 3,2 и 5; им соответствуют расчетные значения этиологической доли 0, 33, 50, 66, 80 %.

Выбранная шкала имеет выраженный социальный контекст: «вклад» неблагоприятных факторов в болезнь составляет треть, половину, две трети и более.

Эта шкала отражает различия частоты нарушений, определяя меру причинности, патогенетической обусловленности признаков болезни. Подход применим и к оценке экологически зависимой патологии.

Отмечается, что если работа является лишь одной из причин болезни, то желателен специфический алгоритм доказательств. Ниже приведен пример, поясняющий подробный подход.

Алгоритм распознавания производственно-обусловленных заболеваний представлены в таблице 18.

Таблица 18. Алгоритм действий врача по медицине труда при распознании производственно-обусловленных заболеваний

Этап работы	Показатели, значение их в качестве критериев
1. Распознавание болезни	Диагностика – оценка существенности признаков. Установление причинной связи с работой

Продолжение таблицы 18

2. Оценка экспозиции 2.1. Уровень фактора	Оценка риска болезни (ее вероятности, степени тяжести) по категориям для соответствующей степени опасности и вредности условий труда (по Р 2.2.755-99)
2.2. Специфичность биологического действия	Рассматриваемые варианты: - вид опасности по фразам риска (R-фразы ВОЗ/МОТ МПХБ/ОЭСР); - характер действия агента, органы-мишени, синергизм или антагонизм сопутствующих факторов и др., - особенности патогенеза
2.3. Рабочий стаж	Оценка стажевой дозы. Стаж работы более половины среднего срока развития заболевания рассматривается как сильный фактор риск
2.4. Клинические эффекты в постконтактном периоде	Течение болезни: - прогрессирование, - стабилизация, - регресс с учетом возрастных стандартов здоровья
3. Оценка связи болезни с работой 3.1. Перенос групповых данных на индивидуальные случаи	Если пациент по полу, возрасту, стажу типичен для выбранной базы данных (см. п. 2), то этиологическую долю из базы данных приравнивают к вероятности наличия болезни у данного пациента. При их отличии применяют линейную интерполяцию по уровню и/или стажу
3.2. Оценка силы причинно-следственной связи по относительному риску (или этиологической доле)	Уверенность врача при принятии решения определяется критериями: а) при относительном риске 5 и более (этиологическая доля 80% и более) – заболевание следует рассматривать как профессиональное; б) при относительном риске от 5 до 2 (этиологическая доля от 80 до 50%) – имеется сильная связь с работой, что обеспечивает более чем 50% уверенности врача при отнесении заболевания к профессионально-обусловленным; в) при относительном риске менее 2 (этиологическая доля менее 50%) – связь бывает слабой, для установления зависимости заболевания от работы используют другую аргументацию (см., например п. 2.2)

Ретроспективные эпидемиологические исследования (англ. case-control study) чаще предпринимаются для анализа причин возникновения редких заболеваний или болезней с длительным латентным периодом, а также для подтверждения гипотез еще не имеющих надежного обоснования. Аналитические возможности этого метода позволяют одновременно изучать влияние нескольких факторов риска на возникнове­ние одной, заранее выбранной нозологической формы или класса болезней. Особен­ность ретроспективных эпидемиологических исследований, выполняемых по схеме «случай - контроль», состоит в том, что наличие связи между воздействием и заболе­ванием оценивается сравнением распространенности предполагаемого фактора рис­ка в группах больных изучаемым заболеванием и здоровых.

В исследовании «случай - контроль» формируются две группы наблюдаемых. В опытную группу включают лиц, у которых выявлено рассматриваемое заболева­ние, а в контрольную - лиц, у которых это заболевание отсутствует.

Контрольная группа в ретроспективном исследовании может формироваться как из здоровых лиц - популяционный контроль, так из больных с другим видом пато­логии - госпитальный контроль. Каждый из видов контроля имеет свои преимущества и недостатки. Известно, что больные, особенно онкологические, обычно неосознанно преувеличивают степень своей подверженности воздействию неблагоприятных про­фессиональных и экологических факторов в прошлом в отличие от лиц, не страдаю­щих тяжелым заболеванием (так называемые «искажения памяти»). Способом недо­пущения указанной систематической ошибки может быть использование в качестве контроля лиц, также страдающих тяжелым заболеванием, они затрачивают такое же усилие в воспроизведении событий прошлого, как и больные опытной группы. Необ­ходимым условием при выборе госпитального контроля является отсутствие причин­ной связи между заболеванием, выбранным для контроля и предполагаемым фактором риска. Целесообразно в исследованиях «случай-контроль» подбирать 2 контрольные группы.

Информация о наличии экспозиции к фактору риска у «случаев» и «контролей» в прошлом представляется в четырехпольной таблице. Каждый наблюдаемый относится к одной из четырех категорий: больные экспонированные (а) и больные неэкс­понированные (b), здоровые экспонированные (с) и здоровые неэкспонированные (d). Полученные данные, как и в проспективном исследовании, представляются в четырехпольной таблице, однако содержание сказуемого и подлежащего этих таблиц меняются местами, что отражает различие схем, по которым осуществляется исследование (таблица 19).

Таблица 19. Таблица для представления данных ретроспективного исследования.

Наблюдаемые	Экспонированные	Неэкспонированные	Всего
больные	а	b	пэ = а + b
здоровые	с	d	n0 = c + d
итого	m1 = а + с	m0 = b + d	n=a+b+c+d

Оценкой относительного риска в ретроспективных исследованиях явля­ется показатель отношения шансов (ОР_Ш), который рассчитывается по формуле ОР_Ш = а: b / с: d = ad / bс. Предполагается, что в контроле отражается распределение экспозиции во всем населении. Таким образом, данный методический подход позволяет изучать влияние «подозреваемого» фактора риска на развитие одной, заранее выбранной нозологической формы или группы близких заболеваний.

Для устранения влияния мешающих факторов в исследованиях типа «случай-контроль», как правило, применяется стратификационный анализ (таблица 20).

Таблица 20. Распределение наблюдаемых на две страты в зависимости от курения по наличию заболевания и экспозиции к изучаемому фактору риска.

	Курящие	Некурящие
экспони-рованные	неэкспони-рованные	ОРШ 1i	экспони-рованные	неэкспони-рованные	ОРШ 2
больные	a1	b1	ОРШ 1= a1d1 b1c1	a2	b2	ОРШ 1= a2d2 b2c2
здоровые	c1	d1	c2	d2
итого	n 1 = a1 + b1 + c1 + d1	n 2 = a2 + b2 + c2 + d2

(14)

В процессе стратификации вся совокупность наблюдаемых делит­ся на подгруппы (страты) - однородные с точки зрения мешающего фактора (напри­мер, деление на курящих и некурящих при изучении связи профессионального воз­действия канцерогенного фактора и развития рака легких, т.к. в данном случае курение может явиться мешающим фактором). Результаты исследования при обработке представляются в виде совокупности таблиц, каждая из которых относится к отдельной страте. Для каждой страты определяется показатель отношения шансов ОР_{Ш i}.Изучаемая связь определяется в отдельных группах (стратах), а результаты исследования при обработке представляются в виде совокупности таблиц, каждая из которых относится к отдельной страте. Для каждой подгруппы оценивается показатель отношения шансов ОР_{Ш i}. и затем рассчитывается суммарный по всем стратам относительный риск с учетом веса каждой страты:

(15)

Подгрупп может быть несколько, но следует учитывать, что если в какую-либо страту попали только больные или только здоровые, то такая страта вовсе не даст информации для суммарной оценки ОР_{Ш СТРАТ}. Таким образом, использование этого способа элиминирования мешающих факторов ограничено, если существует необходимость в выделении большого числа страт. При проведении стратификационногоанализа, особого внимания заслуживает размер ОР_i, в каждой из страт, свидетельствующий о влиянии мешающего фактора на оценку относительного риска.

Примечание. Следует четко различать проспективные эпидемиологические ис­следования с ретроспективно составленной (исторической) когортой, которые часто именуют ретроспективными когортными исследованиями и ретроспективные эпидемиологические исследования «случай - контроль». Определение схемы исследования как проспективной или ретроспективной относится не к способу сбора материала, потому что он может быть в каждой из схем и проспективным, и ретроспективным, а к схеме исследования. При проспективной схеме исследования когорты формируются по наличию или отсутствию экспозиции к фактору риска, а в процессе исследования выявляется эффект воздействия - частота случаев заболевания (смертей) в сравниваемых группах. При ретроспективной схеме напротив, основанием для включения в группу является наличие или отсутствие заболевания, а процесс исследования ориентирован в прошлое, на поиск причины, обусловившей его развитие.

Оценка значимости полученных результатов позволяет статистически обосновать или отвергнуть гипотезу, положенную в основу эпидемиологического исследования. Выявленная связь между воздействием и заболеванием может оказаться случайной, не отражающей картины в генеральной совокупности. Методы математической статистики позволяют:

· проверить достоверность выявленной связи «воздействие-заболевание»;

· оценить доверительные границы показателей, характеризующих эффект воздействия.

Статистическая оценка достоверности наличия связи «воздействие-заболевание» в аналитической эпидемиологии, как правило, осуществляется с помощью критерия соответствия (критерия значимости гипотезы) кси-квадрат ( χ ²), который позволяет определить насколько результаты полученные в данном исследовании отражают картину в генеральной совокупности.

Темы для повторения:

1. Развитие эпидемиологических методов исследования в медицине труда.

2. Показатели состояния здоровья изучаемой популяции

3. Показатели распространенности, инцидентности

4. Планирование эпидемиологических исследований

5. Поперечные, продольные эпидемиологические исследования

6. Дизайн когортного исследования

7. Исследования «случай-контроль»