Сахарный диабет. Это самое распространённое эндокринное заболевание, составляющее до 50% поражений желёз внутренней секреции

Сахарный диабет — хроническое заболевание, вызванное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью. Характерно нарушение всех видов обмена веществ (прежде всего, углеводного обмена, что проявляется гипергликемией), поражение сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), патологические изменения в различных органах и тканях.

Это самое распространённое эндокринное заболевание, составляющее до 50% поражений желёз внутренней секреции. Сахарный диабет, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, — наиболее частая причина инвалидности и смерти. Количество больных сахарным диабетом среди всего населения достигает 2–4%, а среди лиц старше 70 лет превышает 10%.

Этиологическая классификация сахарного диабета (ВОЗ,1999 г.)

● Сахарный диабет 1 типа, проявляющийся деструкцией β-клеток панкреатических островков и абсолютной инсулиновой недостаточностью. Выделяют два его вида:

аутоиммунный;

идиопатический.

● Сахарный диабет 2 типа с изменениями β-клеток, приводящими к относительной инсулиновой недостаточности, и резистентностью к инсулину.

● Другие специфические типы диабета:

генетические дефекты β-клеточной функции;

генетические дефекты в действии инсулина;

необычные формы иммуно-опосредованного диабета.

● Гестационный сахарный диабет (диабет беременных).

Инсулиновая недостаточность может быть осложнением какого-либо заболевания, поражающего поджелудочную железу и её островковый аппарат (вторичный сахарный диабет). Он возникает при хроническом панкреатите, различных эндокринопатиях, первичном гемохроматозе, генетических болезнях и др. Наиболее часто диагностируют сахарный диабет 1 и 2 типов (табл. 18-1).

Таблица 18-1. Сравнительная характеристика основных типов сахарного диабета

Признаки	1тип	2тип
Распространённость среди населения	до 0,5%	2–4%
Возраст к началу заболевания	обычно до 30 лет	старше 40 лет
Масса тела	понижена или нормальная	обычно повышена
Пол	чаще мужчины	чаще женщины
Течение заболевания	лабильное	стабильное
Чувствительность к инсулину	выраженная	резистентность
Антитела к клеткам островков поджелудочной железы	у 80–90% пациентов	обычно отсутствуют
Диабетогенные HLA-антигены	B8, В15, D, D/DR3, D/DR4	не выявлены
Семейные формы заболевания	редко	часто

Сахарный диабет 1 типа

Характерна генетическая предрасположенность с рецессивным типом наследования. Конкордантность у монозигот достигает 50%, а диабетогенные HLA-антигены выявляют у 95% больных. Инициирующие факторы: вирусные инфекции (цитомегаловирусы, вирусы Коксаки, кори, краснухи, паротита), пищевые компоненты (коровий альбумин, белок ячменя глиадин, копчёности, содержащие N-нитрозосоединения), химические вещества (стрептозотоцин, аллоксан, диазоксид и др.).

Эти факторы повреждают цитоплазматическую мембрану β-клеток и меняют их антигенные свойства. У лиц с генетической предрасположенностью образуются аутоантитела — маркёры заболевания, вызывающие воспаление островков поджелудочной железы (инсулит) и активизирующие механизмы апоптоза β-клеток. В редких случаях (обычно у неевропейцев) поражение β-клеток вызывают неустановленные причины, тогда антител к островковым клеткам не находят (идиопатический сахарный диабет 1 типа).

В начале заболевания возникает иммунный инсулит с наличием в воспалительном инфильтрате T-лимфоцитов (прежде всего, CD8⁺ и CD4⁺), B-лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK-клеток). T-лимфоциты взаимодействуют с молекулами антигенов системы HLA, расположенных на поверхности β-клеток, формируя антигенпредставляющие клетки. Комплекс последних с T-лимфоцитами вызывает нерегулируемое активирование клеток иммунной системы, вырабатывающих аутоантитела. Последние повреждают β-клетки путём непосредственного контакта с ними или опосредованно — через свободные радикалы и цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α, γ-интерферон). Через 1–2 года после начала заболевания отмечают снижение содержания цитоплазматических антител к антигенам островков поджелудочной железы и явлений инсулита до их полного исчезновения. В деструкции β-клеток участвует и оксид азота, образуемый макрофагами или синтезируемый непосредственно в клетках островков, и ещё больше угнетающий секрецию инсулина. Этот процесс стимулирует интерлейкин-1β, фиксированный соответствующими рецепторами на поверхности β-клеток и активирующий индуцированную NO-синтазу. Этот фермент способствует образованию оксида азота, обладающего цитотоксическим и цитостатическим действием, влияющего на структуру ДНК. Перечисленные цитокины усиливают синтез простагландинов, обладающих провоспалительным действием и увеличивающих явления инсулита, что вызывает ещё большую деструкцию β-клеток с последующей аутоиммунной реакцией. Последней способствует активация клеточно-поверхностных Fas-рецепторов и Fas-лигандов, расположенных на мембранах лимфоцитов, эндотелиальных, эпителиальных клеток и вызывающих апоптоз. Экспрессия Fas-рецепторов у больных сахарным диабетом 1 типа и лиц с высокой предрасположенностью к нему существенно снижена. Это замедляет удаление активированных T-лимфоцитов и, следовательно, активирует аутоиммунные процессы, тем более что при этом нарушено соотношение T-хелперов и супрессоров. Инсулит приводит к значительному понижению общего количества β-клеток, что вызывает абсолютную недостаточность инсулина. В поджелудочной железе происходят атрофия островков и разрастание соединительной ткани, хотя в первые годы заболевания можно встретить отдельные островки с компенсаторной гиперплазией β-клеток.

Сахарный диабет 2 типа

Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Риск его развития при наличии у родителей составляет до 40%, а конкордантность у монозигот — до 90%. Провоцирующие факторы: ожирение, отмечаемое у большинства больных, пожилой возраст, психические и физические травмы, старческий амилоидоз, повышение уровня кальцитониноподобного пептида и лептина.

Относительная инсулиновая недостаточность и инсулинорезистентность возникают вследствие нарушений на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровнях. Их развитию способствуют ожирение, увеличивающее потребность в инсулине, высокая активность контринсулярных гормонов (глюкокортикоидов, глюкагона, трийодтиронина, тироксина, катехоламинов, соматотропина и др.), отложение старческого панкреатического амилоида (амилина), возрастная инволюция клеток островков Лангерханса. У больных часто повышено количество в крови кальцитониноподобного пептида и лептина жировой клетчатки, ингибирующих инсулин.

Ожирение, как генетически предопределённое, так и приобретённое — важный фактор риска развития сахарного диабета 2 типа. Оно протекает обычно по гипертрофическому типу с увеличением размеров адипоцитов. Это снижает площадь цитоплазматических мембран и количество расположенных на них инсулиновых рецепторов на единицу массы жировой ткани. Результат — компенсаторное увеличение секреции инсулина, при этом его количество недостаточно для адипоцитов, но избыточно для клеток других тканей. Развивается относительная инсулиновая недостаточность, так как количество клеток островков Лангерханса по-прежнему в пределах возрастной нормы. Кроме того, у больных наблюдают повреждение клеточных рецепторов к инсулину, постоянное уменьшение их концентрации и чувствительности по мере роста массы тела. Поражение пострецепторного механизма транспорта глюкозы за счёт подавления синтеза белка-транспортера, особенно 4 типа (ГЛЮТ-4), расположенного в инсулинзависимых тканях, ещё более увеличивает инсулинорезистентность тканей. Причиной инсулинорезистентности могут быть и мутации гена инсулинового рецептора.

У больных сахарным диабетом 2 типа усилены процессы липолиза, гликогенолиза и глюконеогенеза, стимулируемые контринсулярным гормоном глюкагоном, содержание его в крови возрастает. При ожирении в жировой клетчатке и мышечной ткани увеличено содержание ФНО-α, ингибирующего действие инсулина. Кроме того, у пациентов отмечено падение концентрации в крови другого транспортера глюкозы ГЛЮТ-2 (он обеспечивает поступление глюкозы в β-клетку, влияя на синтез инсулина). В дальнейшем отмечают истощение функциональной способности β-клеток, чему способствует липоматоз поджелудочной железы при общем ожирении, а также очаговый амилоидоз островков, часто отмечаемый у пожилых людей. Образование этого типа локального старческого амилоида происходит из полипептида амилина, вырабатываемого β-клетками. Этот пептид — своеобразный антагонист инсулина, так как инъекции амилина экспериментальным животным приводят к выраженной гипергликемии и инсулинорезистентности. Кроме того, амилин обладает прямой цитотоксичностью по отношению к β-клеткам, а также активирует гликогенолиз. У больных часто увеличено содержание кальцитониноподобного пептида — ингибитора инсулина, снижающего усвоение глюкозы мышечной тканью. При ожирении наблюдают избыток лептина жировой клетчатки, подавляющего секрецию инсулина и способствующего развитию инсулинорезистентности. При наличии у больного инсулинорезистентности уровень сывороточного лептина повышен независимо от массы его тела. Развитие атрофии островков и, прежде всего, β-клеток, ведёт в последующем к абсолютной инсулиновой недостаточности, характерной для тяжёлого течения сахарного диабета.

Другие типы сахарного диабета

Диабет типа MODY

Диабет типаMODY (maturity - onset diabetes young, поздний диабет молодых) диагностируют у 2–4% больных сахарным диабетом, как правило, с нормальной массой тела. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание моногенно, в отличие от полигенного сахарного диабета 2 типа, напоминающего его по течению, и в большинстве случаев имеет семейный характер.

Выделяют следующие варианты диабета типа MODY.

● MODY-1 возникает в возрасте 15–25 лет из-за мутаций гена печёночного ядерного фактора 4α (хромосома 20, локус ADA), входящего в число стероид/тиреоидных рецепторов. При этом замедлена скорость секреции инсулина. Заболевание имеет тяжёлое течение.

● MODY-2 диагностируют у детей 5–10 лет. Связан с мутацией гена глюкозиназы на хромосоме 7, что нарушает прямую реакцию β-клеток на уровень глюкозы, не влияя на другие регуляторные механизмы секреции инсулина. Протекает лёгко, часто отмечают лишь нарушение толерантности к глюкозе.

● MODY-3 возникает несколько чаще у девушек в возрасте 10–20 лет, что связано с поражением печёночного ядерного фактора 1α на хромосоме 12. Существенное нарушение секреции инсулина приводит к среднетяжёлому течению заболеванию, однако без развития инсулинорезистентности. Составляет до 65% всех форм MODY-диабета. У больных обычно нормальная масса тела и минимальные нарушения липидного обмена, что отличает этот тип заболевания от классического сахарного диабета 2 типа.

● MODY-4 проявляется в возрасте 17–67 лет (в среднем, 35 лет) и носит, в отличие от других форм MODY-диабета, спорадический, а не семейный характер. Обусловлен мутацией инсулин-промоторного фактора-1 на хромосоме 13, ответственного за развитие поджелудочной железы и экспрессию гена инсулина. Как правило, имеет среднетяжёлое течение.

● MODY-5 бывает исключительно редко, связан с мутацией гена печёночного ядерного фактора 1β на хромосоме 17. Выраженные нарушения углеводного обмена проявляются тяжёлым течением заболевания с развитием нефропатии.

Митохондриальный сахарный диабет

Заболевание вызывает точечная мутация митохондриальной ДНК и транспортной РНК, приводящая к развитию медленно прогрессирующего сахарного диабета 1 или 2 типов в сочетании с частой потерей слуха и MELAS -синдромом(митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, энцефалопатия, инсультоподобные приступы). Это редкое заболевание передаётся по материнской линии. Причиной мутации считают оксид азота, влияющий на апоптоз клеток, тем более что заболеваемость митохондриальным диабетом выше с возрастом.

Гестационный сахарный диабет

Этот вид сахарного диабета возникает у 2–4% беременных и, как правило, проходит после родов. Заболевание, несмотря на обычно лёгкое течение, приводит к частым осложнениям беременности: многоводию, артериальной гипертензии, гестозам, вторичной инфекции (прежде всего, мочевых путей), прерыванию беременности, преждевременным родам. У детей вследствие относительной инсулиновой недостаточности более чем в 2 раза возрастает риск пороков развития (диабетическая эмбриопатия), часто бывает дезадаптационный синдром, в связи с чем постнатальная смертность достаточно высока. Эти нарушения обусловлены метаболическими факторами, хронической гипоксией, поражением плацентарного гистогематического барьера. Гипергликемия беременной приводит к увеличению размеров плода (диабетической макросомии).

Метаболические нарушения

Основной симптом любого типа сахарного диабета — гипергликемия. Гипергликемия более 8–10 ммоль/л сопровождается глюкозурией (полной реабсорбции глюкозы почечными канальцами не происходит, и она попадает во вторичную мочу). Это, в свою очередь, вызывает развитие полиурии, так как глюкоза как высокоосмотическое вещество притягивает к себе воду, увеличивая суточный диурез. Потеря воды и гиперосмия крови вызывают жажду — полидипсию. Гипергликемия приводит к нарушению всех видов обмена, хронической гипоксии и энергетическому голоданию тканей. Это активирует процессы неферментного гликозилирования, перекисного окисления липидов, изменяет адгезивные свойства форменных элементов крови, а усиление липолиза повышает риск гиперкетонемии и кетонурии.

Патологическая анатомия сахарного диабета

При любом типе сахарного диабета морфологические изменения происходят во всех органах и тканях (табл. 18-2).

Таблица 18-2. Изменения в органах и тканях при сахарном диабете

Органы и ткани	Изменения
Поджелудочная железа	Диабет 1 типа: вначале инсулит, затем прогрессирующая атрофия и фиброз железы, уменьшение числа β-клеток. Диабет 2 типа: атрофия и липоматоз железы, очаговый амилоидоз, количество клеток островков часто в пределах возрастной нормы, позже снижено (рис. 18-1).
Печень	Жировая дистрофия вплоть до «гусиной печени»
Сосуды	Диабетические ангиопатии
Почки	Диабетическая нефропатия
Глаза	Диабетическая ретинопатия
Нервная система	Диабетическая нейропатия
Кожа	Витилиго, ксантоматоз, липоидный некроз, пиодермии

Рис. 18-1. Поджелудочная железа при сахарном диабете 2 типа. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Диабетические ангиопатии

У большинства пациентов среди клинических проявлений сахарного диабета преобладают генерализованные сосудистые изменения, приводящие в 65–85% случаев к смерти. Выделяют диабетические макроангиопатию и микроангиопатию.

● Диабетическая макроангиопатия (поражение артерий крупного и среднего калибров) включает атеросклероз (более ранний, распространённый и выраженный, чем у лиц, не имеющих сахарного диабета), медиакальциноз Мёнкеберга (обызвествление средней оболочки сосудов), диффузный фиброз внутренней оболочки артерий.

● Диабетическая микроангиопатия (генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла, прежде всего, артериол и капилляров) имеет следующие морфологические признаки (рис. 18-2):

утолщение базальных мембран эндотелия;

плазматическое пропитывание сосудистой стенки;

дистрофия, пролиферация, а затем атрофия эндотелиоцитов, перицитов и миоцитов;

гиалиноз (липогиалиноз) артериол и капилляров. их сужение вплоть до полной облитерации.

Рис. 18-2. Диабетическая микроангиопатия. Окраска гематоксилином и эозином (x400).

Частота развития и выраженность микроангиопатии прямо зависят от продолжительности заболевания. Микроангиопатии приводят к поражению почти всех органов и тканей, особенно почек, глаз, нервной системы.

Диабетическая нефропатия

У больных диагностируют диабетический интракапиллярный гломерулосклероз (синдром Киммельштиля–Уилсона по имени описавших его авторов), приводящий к тяжёлому нефротическому синдрому. Почки при этом симметрично уменьшены в размерах, поверхность мелкозернистая, плотной консистенции за счёт разрастания соединительной ткани (диабетически сморщенные почки). Выделяют следующие изменения клубочков.

● Узелковый гломерулосклероз. Пролиферация мезангиальных клеток и выработка ими мембраноподобного вещества приводят к появлению гомогенных эозинофильных ШИК-положительных округлых образований (рис. 18-3).

● Диффузный гломерулосклероз — диффузное утолщение базальных мембран капилляров и разрастание мезангиума клубочков. Наиболее частые изменения клубочков.

● Смешанный диабетический гломерулосклероз.

Рис. 18-3. Диабетический узелковый гломерулосклероз. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Наблюдают гиалиноз приносящих и выносящих артериол клубочков, гликогенную инфильтрацию, белковую и жировую дистрофию эпителия канальцев. При декомпенсации сахарного диабета возможно образование фибриновых шапочек и капсульных капель в полости капсулы клубочков.

Диабетическая ретинопатия

Помимо морфологических изменений, характерных для диабетической микроангиопатии, в капиллярах и венулах сетчатки развиваются микроаневризмы, а периваскулярно — отёк, кровоизлияния, дистрофические и атрофические изменения зрительного нерва.

Выделяют следующие формы ретинопатии.

● Непролиферативная (простая) — отдельные микроаневризмы, точечные кровоизлияния, как правило, лишь в области соска зрительного нерва. Зрение не нарушено.

● Препролиферативная — множество мелких кровоизлияний и микротромбов, артериоло-венулярные анастомозы, плазморрагия в участках ишемии, захватывающих и область соска зрительного нерва. Снижение остроты зрения.

● Пролиферативная — новообразование капилляров, обширные кровоизлияния и склероз всей сетчатки и соска зрительного нерва. Возможно развитие глаукомы и отслойки сетчатки, потеря зрения.

Кроме того, у больных сахарным диабетом повышен риск развития катаракты, кровоизлияний в стекловидное тело.

Диабетическая нейропатия

Характерно симметричное нарушение чувствительности периферических нервов (парестезии, нарушение контактной, температурной, вибрационной, болевой чувствительности), особенно выраженные в дистальных отделах нижних конечностей. Двигательные нервы страдают реже. В патогенезе нейропатии, помимо метаболических факторов, большое значение придают диабетической микроангиопатии vasa nervorum. У больных отмечают уменьшение числа аксонов, сегментарную демиелинизацию преимущественно в дистальных отделах, отёк, дистрофию нервных волокон. Возможны безболевая форма инфаркта миокарда, нарушения моторной функции внутренних органов.

Поражение нижних конечностей

Поражение нижних конечностей (синдром диабетической стопы) проявляется ишемическим (проявления макро- и микроангиопатии вплоть до развития гангрены), нейропатическим (нейропатия с формированием трофических язв) и смешанным вариантами.

Осложнения сахарного диабета

Гипер- и гипогликемическая кома — опасные осложнения сахарного диабета.