Механизм действия бета-блокаторов

Ингибиция роста происходит минимум по 4 механизмам: вазоконстрикция, ингибиция ангио- или васкулогенеза, индукция апоптоза и привлечение в гемангиому эндотелиальных клеток-предшественников. Следует отметить, что бета-адренэргические рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках гемангиомы (Г), которые в избытке находятся при пролиферативной фазе Г.

Сосудистый тонус является результатом комплекса взаимодействий различных хемокинов и их соединения с рецепторами на поверхности эндотелиоцитов. Несколько исследований продемонстрировали, что активация бета-адренэргических рецепторов приводит к вазодилятации. Использование бета-блокаторов для уменьшения проявления адреналин-опосредованной активации бета-рецепторов привело к сужению сосудов, что в свою очередь привело к снижению кровотока внутри гемангиомы. Часто в течение нескольких дней или даже часов пропанолол клинически может вызывать заметное изменение цвета, а также плотности Г.

Активация бета-адренэргических рецепторов ведет к увеличению высвобождения VEGF, что запускает и ангио- и васкулогенез в Г. Ингибиция этих рецепторов бета-блокаторами приводит к снижению продукции VEGF, тем самым ограничивая пролиферацию клеток сосудов и вероятность полностью прекращая рост.

Бета-адренэргичекие рецепторы также играют роль в апоптозе. Блокада бета-рецепторов показала индукцию апоптоза в культуре эндотелиальных клеток, что вносит свой вклад в эффективность пропранолола при лечении Г. Дополнительно новейшие публикации сообщают, что бета-блокаторы могут также запускать инволюцию Г через регуляцию ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, бета-блокаторы могут снижать миграцию эндотелиальных клеток-предшественников, что предотвращает миграцию в зоны, предрасположенные к развитию гемангиомы.

Хотя бета-блокаторы (пока еще) не одобрены FDA для лечения Г, в более чем 200 статьях сообщается об их использовании более чем на 1200 пациентах. Большинство – это единичные клинические случаи или малые серии с различными клиническими условиями, дозами, длительностью и оценкой результатов. На сегодняшний день имеется одно рандомизированное контролируемое исследование на 40 детях с Г, которые получали или пропанолол 2мг/кг/ежедневно, разделенный на 3 приема или плацебо. В группе пропранолола дети младше 6 месяцев и дети старше 5 лет показали уменьшение объема, возвышения и улучшение окраски при локализованной или сегментарной МГ с прекрасной переносимостью. Были опубликованы 2 сравнительных исследования пропранолола и кортикостероидов. Первое исследование, ретроспективный обзор, прослеживало 110 пациентов, леченных или пропранололом или кортикостероидами. Пропранолол показал большую клиническую эффективность, чем оральные стероиды с лучшей переносимостью и меньшим количеством нежелательных эффектов, что привело меньшему числу хирургических вмешательств. Во втором исследовании 12 пациентов с Г, пролеченные пропранололом, ретроспективно совпадали по типу, локализации, размеру и возрасту начала лечения с пролеченными преднизолоном. Пропранолол показал свое превосходство, основанное на серии фотографий, при сравнении с преднизолоном на 1, 2 и 6 месяц лечения. Пациенты из группы пропанолола продемонстрировали хороший или прекрасный ответ на лечение.

Большинство этих статей было включено в 2 систематических обзора, опубликованных в конце 2012. Хотя использовались несколько разные методики, были получены одинаковые результаты, поддерживающие значительную эффективность бета-блокаторов при лечении Г. Первый обзор оценивал результаты исследований, сравнивающих кортикостероиды и пропранолол. Этот метаанализ показал объединенную частоту откликов на лечение кортикостероидами равную 69% против 97% у пропранолола (p<0.001). Второй обзор включал серию случаев с минимум 10 пациентами, использовавшими пропранолол. Было проанализировано 41 исследование с 1264 пациентами. Это исследование дало больше деталей о методах использования пропранолола. Пропранолол начинали использовать в возрасте 6,6 месяцев в средней дозе 2,1мг/кг/в день, со средней длительностью в 6,4 месяца. Ответ на лечение составил 98%, что совпадал с предыдущим обзором.

Относительно большое исследование (42 пациента) сообщило об эффективности пропранолола у пациентов с МГ, которые были вне пролиферативной стадии роста (например, пациенты старше 12 месяцев или с документированным прекращением роста опухоли). Пропранолол в средней дозе 2,1мг/кг/в день показал свою эффективность в снижении клинических проявлений МГ у детей до 10 лет – статистических значимая находка, которая свидетельствует об эффективности пропранолола в инициации инволюции Г.

Основные преимущества:

1. Инициация и/или ускорение процесса инволюции ткани опухоли

2. Быстрый эффект, диагностируемый даже визуально. В длительной перспективе инволюция опухоли наблюдается у у 100% больных, и лишь немногим из них в дальнейшем потребовалась операция по удалению рубца

3. Как правило, у больных не развиваются побочные эффекты

4. Сравнительно небольшая длительность лечения (макс - 2 года)

5. Тройной механизм действия: начальный - сужение сосудов, промежуточный - угнетение пролиферации эндотелия, долговременный - апоптоз клеток опухоли.

6. Небольшая стоимость препарата

Схема лечения:

1. Начальная доза должна составлять не более 1мг/кг/сутки. В первые 6 часов после первого применения препарата, каждые 30 минут производить измерение артериального давления и пульса. По мере увеличения дозы до необходимой, проводить мониторинг ЧСС и ЭКГ. Если побочных эффектов не обнаружено, ребенка можно выписывать домой.

2. Каждый месяц фотографировать и измерять опухоль для оценки динамики.

3. Регулярно проводить измерение веса, кривых пульса и артериального давления для коррекции дозы.

Однако в связи с широким спектром действия препарата, могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

- брадикардия,

- гипотензия,

- AV-блокада, бронхоспазм (обычно у детей с атопическим диатезом и/или медленных метаболизаторов пропранолола),

- синдром Рейно, редко – кожно - аллергические реакции.

В этом случае необходимо отменить приём препарата

2. Оперативное лечение не назначено

XIV. Эпикриз

Пациентка П., 4 мес. (22.04.2015) поступила в отделение клинической онкологии 31.08.2015 с жалобами на наличие образования мягких тканей лица слева, быстро увеличивающееся в размерах. Образование появилось в возрасте 1 мес. При поступлении состояние ребенка относительно удовлетворительно, самочувствие не страдает. Аппетит нормальный. Сон не нарушен.

В области левого ската носа определялось образование мягко-эластичной консистенции, размерами до 2 см. Кожа над образованием была не изменена.

Проведено УЗИ мягких тканей лица, выявившее слева, в проекции придаточной пазухи подкожно расположенное образование умеренно пониженной эхогенности, овальной формы, размерами 19х12х21 мм, имеющее четкие, ровные контуры. Не исключалась связь образования с верхнечелюстной пазухой. Артериальный и венозный кровоток в образовании значительно усилен, достоверно определяется приводящий сосуд. Заключение УЗИ: Эхографические признаки объёмного образования мягких тканей лица слева сосудистого генеза. Гемангиома?

Больной проведена КТ мягких тканей лица с внутривенным болюсным контрастированием. В нативной серии томограмм слева в скуловой области выявлено мягкотканое неоднородное образование размерами 18х15х23 мм с четкими, ровными контурами, распространяющееся на левое крыло носа. Прилежащие костные структуры интактны. После введения контрастного препарата отмечается его активное накопление описанным образованием до 500 ед.HU. Отчетливо контрастируется левая лицевая артерия, дающая несколько крупных ветвей к зоне интереса. Прослеживается дополнительный сосуд, отходящий собственным стволом от левой наружной сонной артерии и подходящий к зоне интереса. Диаметр левой лицевой артерии и её ветвей увеличен по сравнению с противоположной стороной. Околоносовые пазухи воздушны. Заключение: Гемангиома мягких тканей скуловой области слева.

Проведенное обследование позволило выставить диагноз доброкачественной опухоли мягких тканей сосудистой этиологии (гемангиома).

По заключению онколога показаний к хирургическому лечению в данный момент нет. 08.09.2015 ребенок был переведен в отделение кардиоревматологии и пульмонологии для проведения консервативного лечения.

В отделении ребенку под контролем ЧСС и ЭКГ с 12.09.2015 начата терапия анаприлином в дозе 1мг/кг/сутки per os в 3 приема с постепенным увеличением до 2 мг/кг/сутки в настоящее время. За время наблюдения нарушений сердечного ритма не отмечено, ЧСС 140-128 в 1 мин. Увеличения размеров образования за время наблюдения не отмечено. Общее состояние ребенка удовлетворительное.

Рекомендации:

1. Продолжать терапию анаприлина в доже 2мг/кг/сутки

Регулярно проводить измерение веса, кривых пульса и артериального давления для коррекции дозы.

2. Регулярно фотографировать и измерять опухоль для оценки динамики.

3. Катамнестическое наблюдение ежемесячно

XV. Список литературы

1. В.В.Майский, Элементарная фармакология, Краснодар, Центр развития межсекториальных программ, 2008г.

2. Под редакцией Р.Н. Аляутдина, Фармакология, Москва, ГОЭТАР-МЕД, 2004г.

3. Регистр лекарственных средств России http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_48.htm

4. http://гемангиома.рф/archives/1545

5. http://diagnos.ru/diseases/cutis/gemangioma-child

6. http://www.medscape.com/viewarticle/813183_1