Детерминированные и стохастические эффекты

Детерминированные эффекты излучения возникают при облучении большими дозами. К таким эффектам относят заболевания, которые никогда не возникают у необлученных людей:

– острую и хроническую лучевые болезни, которые возникают при общем облучении тела человека;

– локальные поражения органов или тканей(например, радиационные ожоги);

– лучевую катаракту, которая возникает при облучении хрусталика глаза;

–аномалии и врожденные пороки развития новорожденных, являющиеся детерминированными эффектами облучения плода в эмбриональном периоде развития.

В основе этих эффектов, в первую очередь, лежит поражение значительной доли клеток облученного органа. Заболевания, которые относят к детерминированным эффектам излучения, не возникают под действием других физических или химических факторов. Связь между таким эффектом и воздействием излучения непосредственная(детерминированная).

Зависимость доза-эффект для детерминированных эффектов имеет дозовый порог. (нарисовать) При облучении с дозой ниже пороговой эффект не развивается, а выше – тяжесть эффекта зависит от дозы: чем больше повреждено клеток, составляющих ткань, тем сильнее нарушаются ее целостность и функция, тем тяжелее течение болезни и более тяжкими могут быть ее последствия. Увеличение дозы сопровождается возрастанием доли поврежденных клеток органа, вследствие чего детерминированные эффекты становятся более выраженными и возникают скорее.

Величина пороговой дозы определяется радиочувствительностью клеток облученного органа и способностью организма компенсировать или восстанавливать такое поражение. Она зависит от скорости, с которой облучается орган, т.е. от мощности дозы облучения. Чем меньше мощность дозы, тем больше нужно времени для формирования дозы и для восстановления поврежденных клеток и тканей и тем большая доза необходима для развития детерминированного эффекта. В соответствии с правилом Бергонье и Трибондо величина пороговой дозы является наименьшей для интенсивно обновляющихся тканей, например, красного костного мозга, и наибольшей для медленно обновляющихся клеточных систем, например, нервной. Согласно этой закономерности радиочувствительность человека растет с уменьшением его возраста: наибольшей радиочувствительностью обладает человеческий зародыш, а наименьшей – взрослый человек.

Основные закономерности развития тяжелых детерминированных эффектов облучения

следующие:

• в силу вариабельности индивидуальной радиочувствительности людей любой эффект характеризуется диапазоном значений пороговых доз;

• различные ткани даже одного органа отличаются по радиочувствительности, поэтому с ростом дозы облучения может изменяться биологический эффект, возникновение которого в конечном итоге приводит к тяжелому заболеванию или смерти;

• с ростом дозы облучения растет тяжесть эффекта, которую отражает сокращение времени дожития(промежутка времени между облучением и смертью);

• с уменьшением мощности дозы и увеличением протяженности облучения во времени риск развития детерминированного эффекта уменьшается благодаря восстановлению функций пораженного органа

Тяжелые детерминируемые эффекты, как правило, возникают при радиационных авариях. Так, в течение 50 лет (с1950 по2000 гг.) в ведущей клинике радиационных поражений бывшего Советского Союза и России в клиническом отделе Института биофизики была оказана помощь 321 больному с диагнозом острой лучевой болезни(ОЛБ), из которых69 человек спасти не удалось.

По данным Всемирной организации здравоохранения и МАГАТЭ в индустриально развитых странах вследствие нарушения технологии, неисправности аппаратуры или ошибок персонала в год может быть до10-12 случаев повышенного(аварийного) облучения от различных источников ионизирующего излучения, из них в 1-2 случаях может развиться лучевая болезнь или иные серьезные детерминированные эффекты излучения.

В результате аварии на Чернобыльской АЭС по официальным данным острая лучевая болезнь наблюдалась у 134 человек (пожарные и персонал АЭС), из которых 28 человек умерли в1986 г. от комбинированного внешнего гамма-излучения и контактного облучения кожи. Семнадцать человек умерли в1987–2004 гг. от разных причин, не связанных прямо с облучением. Случаи острой лучевой болезни у населения отсутствовали.

Причиной гибели организма обычно является поражение какого-либо одного органа, критического в данной ситуации. В диапазоне доз 3 — 9 Гр критической является кровеносная система. Гибель облученного организма наблюдается на 7 —15 сутки после лучевого воздействия. Поражение кроветворения проявляется и при не смертельных лучевых поражениях. При этом снижается количество тромбоцитов, что является одной из причин кровоточивости.

Тромбоциты — вид зрелых клеток крови. Они играют важную роль в организме при формировании кровяных сгустков. К тому же, они являются основным компонентом во всеобъемлющей системе, которая уберегает кровь от протекания между "соединениями" кровеносных сосудов (трубчатые сосуды формируются слипанием округлых клеток друг с другом бок о бок, наподобие кирпичной стены). Нормальное количество тромбоцитов около 200000 на мм³ крови. Если их количество падает до 20000, то кровяные сосуды становятся похожими на сито и кровь внезапно вытекает сквозь стенки.

При лучевом поражении снижается также количество лейкоцитов. И в сочетании все это способствует развитию инфекционных осложнений.

При увеличении дозы радиации до 10 —100 Гр, организмы погибают на 3 — 5 сутки, то есть тогда, когда "костномозговой синдром" еще не успел развиться. Это происходит из- за того, что выходит из строя другой критический орган — кишечник. Он поражается и при меньших дозах, в диапазоне, когда гибель происходит из-за угнетения кроветворения, но при этом "синдром кишечника" не определяет исхода лучевой болезни, хотя и усугубляет ее тяжесть.

При еще больших дозах радиации (200 —1000 Гр), непосредственной причиной гибели облученного организма является массовое разрушение клеток центральной нервной системы. И если построить кривую зависимости сроков гибели облучаемых организмов от дозы облучения, на ней будут отчетливо наблюдаться три характерных участка, соответствующих диапазонам "костномозговой", "кишечной" и "нервной" форм гибели.

Рассмотрим, что происходит в критических органах под влиянием радиации. В нормальных условиях в костном мозге идет постоянное размножение (самообновление) клеток, выходящих затем в периферическую кровь. Исчезновение каждого клеточного элемента в периферической крови компенсируется эквивалентной продукцией новых клеток в костном мозге. Аналогичная картина происходит и в слизистой оболочке кишечника. Тонкий кишечник имеет маленькие пальцеобразные выступы, называемые ворсинками. Каждая ворсинка окружена впадинами, называемыми криптами. На дне крипты находится клетка, которая производит внутренние (эпителиальные) клетки. Эти клетки медленно перемещаются вверх к выходу из крипты. Когда они добираются до поверхности, они уже полностью созревают и поднимаются дальше по ворсинке. Они защищают мелкие, хрупкие капилляры, расположенные внутри ворсинки и пропускают к ним питательные вещества. Из-за трения проходящей пищи и перистальтических сокращений мышц стенки покровные клетки ресничек уносятся. На место этих клеток приходят новые из крипт.

Под действием радиации в обеих самообновляющихся системах развиваются сходные процессы. В костном мозге появляется временное прекращение клеточных делений, которое пропорционально дозе облучения. При этом происходит резкое опустошение костного мозга, т.к. процесс выхода зрелых клеток в кровь продолжается с прежней скоростью. Доля погибших клеток возрастает с ростом дозы, а восстановление клеточной массы костного мозга идет медленнее и оно менее полноценно. В периферической крови сначала уменьшаются и исчезают самые короткоживущие формы — лейкоциты и тромбоциты, а количество долгоживущих эритроцитов снижается лишь к третьей неделе после облучения.

Эритроциты из-за цвета часто называют красными кровяными клетками. 95% массы эритроцитов составляет гемоглобин. Его функция — обеспечение дыхания тканей путем своевременной и полноценной доставки кислорода, добываемого им в легких из вдыхаемого воздуха. В результате облучения наблюдается дисбаланс между производством и длительностью жизни клеток крови. Степень и длительность этого дисбаланса и определяет судьбу облученного организма. В кишечнике последовательность событий сходная.

Согласно закону Бергонье и Трибонда наиболее радиочувствительная точка процесса это клетка крипта, которая занята быстрым и непрерывным производством клеток, еще полностью неспециализированных. Доза в несколько сотен бэр на кишечник может заставить клетки крипт временно прекратить деление. Зрелые покровные клетки при этом не пострадают. Через несколько часов эти клетки будут унесены, но взамен них новые клетки не придут. Это оголит реснички и откроет тонкую капиллярную сеть. Капилляры разорвутся, что позволит плазме крови вытекать в ЖКТ. Произойдет процесс проникновения внутрикишечных бактерий прямо в кровоток через оголенные капилляры. Инфекция быстро распространяется по телу в то время, когда его иммунная система так сильно потрясена потерей лейкоцитов.

При дозах ниже 1000 бэр клетки крипт восстанавливаются примерно за неделю. Это позволяет перестроить реснички и закрыть капиллярную сеть. Особь выздоравливает. При дозах свыше 1000 бэр клетки крипт не выживают. В связи с невозможностью удалить тонкий кишечник хирургическим путем острое облучение тела дозой в 1000 бэр считается предельной для выживания. Как отмечалось выше, процесс клеточного опустошения в кишечнике происходит быстрее, чем в костном мозге.

Рот и пищевод не радиочувствительны, как и все мышцы и соединительные ткани тела. Нужны значительные дозы, чтобы на них появились язвы.

Желудок более чувствителен. При дозах в несколько сот бэр основные и пристеночные клетки понижают или прекращают полностью свою секреторную деятельность по выделению HCl и пепсина, которые помогают в пищеварении. В последующий период эти клетки опять возобновляют свою деятельность до нормального уровня.

Толстый кишечник по чувствительности к облучению схож с желудком. Дозы свыше 1000 бэр приводят к образованию в нем язв.

Центральная нервная система (ЦНС) состоит, в основном, из мышечной и соединительной тканей. Замещение ее клеток в течение всей жизни не происходит. Поэтому она устойчива к облучению. ЦНС выдерживает дозы до 5000 бэр прежде, чем будет замечен эффект воздействия. Эта система обычно вырабатывает и передает электрические сигналы, необходимые для сокращения сердечной мышцы при работе сердца и сокращения мышц диафрагмы при дыхании. При высоких дозах эти сигналы поступают с перебоями или прекращаются на время. Это приводит к смерти облученного индивидуума через несколько часов.

Репродуктивная система более радиоустойчива. Тем не менее, в соответствии с законом Бергонье и Трибонда производство сперматозоидов (молодых клеток спермы) у мужчин понижается или прекращается при низких дозах. Доза 250 бэр на гонады (половые органы) приводит к временной стерильности на период до года. Для полной стерильности необходима Доза от 500 до 600 бэр.

Доза 170 бэр на женские гонады приводит к стерильности на период 1— 3 года. Полная стерильность наступает при дозе 300-600 бэр, в зависимости от возраста.

Таким образом, если говорить о радиочувствительности организма в целом, то она определяется чувствительностью к радиации клеток костного мозга и от их способности к восстановлению.

Вся информация, представленная выше, дана для случаев облучения в течение короткого временного интервала. Во многих случаях (например, работе в радиационно-опасных условиях) доза накапливается индивидуумом постоянно на протяжение многих лет. В этих условиях получают возможность работать биологические восстановительные механизмы. В ранних работах с клетками биологи показали, что при делении дозы облучения на части по времени воздействие радиации может снизиться в восемь раз. Такое снижение эффекта легко наблюдается на людях. Работающие с ионизирующим излучением, получая ежегодно 5 бэр, за время работы 50 лет могут получить полную дозу 250 бэр. При этом при клинических обследованиях не наблюдаются никакие эффекты. Тем не менее, при получении дозы в 250 бэр однократно проявятся многие клинические эффекты, такие как: уменьшение количества кровяных клеток, возможна рвота.

Хроническая лучевая болезнь развивается при ежедневном общем облучении 1 — 5 мЗв и при достижении суммарной дозы 0,7— 1 Зв. Процесс восстановления после прекращения облучения идет очень медленно. Сущностью процесса восстановления, как при острой, так и при хронической лучевой болезни, является процесс размножения клеток, сохранивших жизнеспособность, и на этой основе восстановление функциональной активности органов. Скорость восстановления оценивается по величине периода полувосстановления — времени, необходимом для восстановления, например, костного мозга на 50%. Для человека это 25 — 45 дней. Остаточные явления могут исчезнуть значительно позднее в течение 1,5 — 2 лет, либо сохранятся до конца жизни.

Но даже полное восстановление организма не гарантирует его в будущем от опасности проявления отдаленных последствий действия ядерных излучений, а его потомство — от наследственных или врожденных нарушений.

Эти последствия могут наблюдаться в периоде нескольких лет после острого облучения. Их тяжесть в основном зависит от величины дозы, мощности дозы, возраста на момент облучения и состояния здоровья пострадавшего. Последствия обычно делят на две категории: генетические последствия, которые скажутся на потомстве облученного, и соматические последствия, которые произойдут с самим пострадавшим. Нет сомнений, что радиоактивное излучение является мутагеном, то есть причиной генетических мутаций. Всемирной организацией здравоохранения хорошо определены более 200 различных условий или болезней, которые генетически передаются от родителей потомству. Большинство из них несмертельны, а многие практически незаметны. Действительно, мутации с большими отклонениями в строении (лишние отростки или не достающие основные органы и т. д.) обычно не жизнеспособны. Довольно строгие стандарты "гарантии качества" в человеческом организме обычно приводят к спонтанному выкидышу на ранней стадии беременности.

6. Развитие стохастических эффектов излучения более ста лет является предметом

радиобиологических исследований. Эксперименты показали возможность развития радиогенных (вызванных воздействием радиации) раков и наследственных заболеваний у облученных животных. Основным источником данных о развитии этих заболеваний у человека являются многолетние исследования последствий атомной бомбардировки американской армией двух японских городов – Хиросима и Нагасаки в августе1945 г. К настоящему времени получены результаты исследования последствий облучения более200 000 человек, переживших атомную бомбардировку, и их потомков. Исследования показали, что под действием достаточно больших доз радиации(более0.2 Гр при облучении всего тела фотонами) у некоторых облученных

развиваются радиогенные раки. Радиогенных наследственных заболеваний у лиц из этой группы до сих пор обнаружено не было. Развитие такого рода заболеваний не было доказано и в других исследованиях больших групп облученных людей.

Наиболее распространенным до сих пор взглядом на механизм развития злокачественного новообразования(рака) при облучении является представление о мутациях соматических клеток, вызванных воздействием ионизирующего излучения. Мутацией называют возникающее естественное или искусственно вызванное стойкое изменение структур клетки, ответственных за хранение наследственной информации. Эти структуры обеспечивают передачу наследственной информации от клетки к клетке в процессе деления, без которого невозможно существование организма. В результате мутации возникает клетка со свойствами, нехарактерными для данной ткани, например, способная к неуправляемому делению. Именно из таких клеток состоят безудержно растущие злокачественные(раковые) опухоли.

Считается, что начало развития рака может дать одна измененная клетка – носитель

соматической мутации. Как правило, проходят годы после облучения, прежде чем у облученного разовьется радиогенный рак. Все это время развитие опухоли никак себя не обнаруживает. Этот период скрытого развития называют латентным периодом. Его величина различна для различных опухолей. Минимальная длительность латентного периода развития радиогенного рака у человека составляет10 лет для злокачественных опухолей и5 лет – для лейкоза.

Согласно современным представлениям о закономерностях возникновения злокачественных опухолей облучение не приводит к образованию раков особого вида. Возникновение клеточных мутаций является фундаментальным явлением, лежащим в основе развития живых организмов. Благодаря ему микроорганизмы приспосабливаются к действию антибиотиков, а дети оказываются неточной копией своих родителей. Раки являются достаточно частой причиной смерти людей. В среднем от20 до30% жителей развитых стран умирают от рака. Воздействие излучения приводит к увеличению частоты мутаций и к возникновению в облученной популяции дополнительных опухолей и лейкозов, которые по своему развитию ничем не отличаются от обычных«спонтанных» раков.

Важнейшей особенностью радиационного канцерогенеза является вероятностная природа проявления этого эффекта. Можно предсказать ожидаемое количество дополнительных раков (опухолей или лейкозов) в такой группе, но указать, у кого конкретно возникнет рак, вызванный ионизирующим излучением, нельзя. Это означает, что, анализируя последствия воздействия излучения на большую группу людей, облученных с одинаковой дозой, при определенных условиях можно установить вероятностную связь между дозой облучения и увеличением числа раков вследствие облучения. Однако невозможно указать, какое заболевание является следствием облучения, а какое возникло спонтанно. Исследование последствий атомной бомбардировки показало, что увеличение частоты развития рака в группе одинаково облученных людей при дозах более0.2 Гр пропорционально дозе облучения. Достоверных данных об этой зависимости при меньших дозах нет.

Обнаружить дополнительные раки в облученной популяции теоретически возможно, если их число будет заведомо больше вариаций природного фона раковых заболеваний в рассматриваемой популяции. Внимательное рассмотрение статистики спонтанной раковой смертности во Франции показало, что ее вариации из года в год могут достигать±3% относительно среднего уровня в несколько сот тысяч смертей в год. Эти колебания значительно выше тех, которые следовало бы ожидать исходя из статистических закономерностей. Наличие таких вариаций фона накладывает существенные ограничения на возможность обнаружить дополнительные раки в облученной популяции. Даже при бесконечном увеличении численности рассматриваемых групп не удастся обнаружить дополнительные раки, если их доля в общем числе смертных случаев от рака в облученной группе не будет заметно превышать3%.

Поэтому обнаружить наличие дополнительных раков даже теоретически не представляется возможным при дозах облучении всего тела менее0,1 Гр как показано на слайде. При больших дозах возможность обнаружить дополнительные радиогенные раки обусловлена численностью облученной и контрольной групп: чем больше доза тем в меньшей по численности облученной группе можно будет выявить медицинские последствия облучения.

ПРИМЕР АНАЛИЗА

47 лет наблюдения (1950-1997) за200 000 человек, выживших после бомбардировки

Хиросимы и Нагасаки в августе1945 года

l Обнаружено: 9 335 фатальных твердых раков

l Ожидалось: ~8 895 фатальных твердых раков

l ~440 раков (5%) вероятно связаны с действием радиации

Рис.4.2. Вероятность возникновения онкологических заболеваний после однократного
общего внешнего облучения в дозе 0,01 Гр.

На рис.4.2 представлена относительная среднестатистическая вероятность заболевания после равномерного однократного облучения тела дозой в 0,01 Гр. График построен на основании результатов обследования людей, переживших атомную бомбардировку в Японии. Показано ориентировочное время появления лейкозов и других форм рака с момента облучения. Видно, что после двухлетнего скрытого периода развиваются лейкозы, достигая максимальной частоты через 6 — 7 лет. затем частота заболеваний плавно уменьшается и через 25 лет практически сводится к нулю. Другие опухоли начинают появляться через 10 лет после облучения и до 3 6 — 40 лет частота их нарастает. Однако, для построения всей кривой пока нет достаточной информации.

Риск возникновения раковых заболеваний приведен в табл.4.7. Все величины в табл.4.7 — это ожидаемые дополнительные случаи раковых заболеваний на миллион человек в год от каждой дозы излучения в 1 бэр, если принята за основу линейная беспороговая концепция (рекомендация НКДАР).

Таблица 4.7.