Тема 10.Дифференциальная диагностика желтухи

Определение. Желтухой называется синдром, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина.

В клинике он диагностируется по окрашиванию кожи и слизистой оболочки в оттенки желтого цвета. Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Вначале обнаруживается желтое окрашивание склер, позднее - кожи. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет судить о длительности желтухи, что имеет большое дифференциально-диагностическое значение.

Физиология билирубинового обмена. Эритроциты разрушаются в селезенке или ретикуло-эндотелиальной системе. При этом гемоглобин расщепляется на глобин, железосодержащий гемосидерин и не содержащий железа гематоидин. Глобин распадается на аминокислоты и снова идет на построение белков организма. Железо подвергается окислению и снова использется организмом в виде ферритина. Гематоидин (порфириновое кольцо) превращается через стадию биливердина в билирубин. Свободный билирубин захватывается плазмой крови. Он не растворим в воде и соединяется с белками плазмы. В этом состоянии он задерживается печенью, где под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы (ГУТФ) переходит в билирубин - глюкуроновую кислоту. В отличие от свободного билирубина эта кислота растворима в воде. Таким образом в печени образуется прямой билирубин, который растворим в воде и в дальнейшем выделяется с желчью в кишечник. В кишечнике часть прямого билирубина превращается в уробилиноген, который, реабсорбируясь, частично возвращается в печень, а частично выделяется с мочой в виде уробилина (около 4 мг в сутки). Другая часть прямого билирубина, попавшего в кишечник, под действием кишечной флоры, превращается в стеркобилин, который выделяется с калом (60-80 мг в сутки).

Повышение в крови уровня непрямого билирубина может быть следствием повышенного гемолиза; при снижении способности гепатоцитов захватывать билирубин из плазмы крови и транспортировать его внутрь клетки (недостаточность билитранслоказы); переносить к микросомам (дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов фермента глутатион-S-трансферазы), а также конъюгировать билирубин (дефицит ГУТФ, обеспечивающий перенос глюкуроновой кислоты к билирубину) при синдромах Жильбера и Криглера - Найара (наследственная недостаточность ГУТФ). Повышение в крови уровня прямого билирубина, как правило, обусловлено нарушением оттока желчи по внепеченочным желчным протокам (подпеченочная или механическая желтуха) или холангиолам (внутрипечечный холестаз).

Классификация желтух (три основных вида):

1. Гемолитическая желтуха (надпеченочная).

2. Паренхиматозная желтуха.

3. Обтурационная (механическая желтуха).

Гемолитическая желтуха. Гемолизом называется усиленное разрушение эритроцитов. В норме эритроциты циркулируют в крови в течение 120 дней. При гемолитических состояниях продолжительность жизни эритроцитов значительно укорачивается, иногда до нескольких часов. Гемолиз бывает внутрисосудистым, когда эритроцитоз лизируются в крови, и внесосудистым - эритроциты подвергаются деструкции и перевариваются системой макрофагов.

Внутрисосудистый гемолиз встречается относительно редко. Он может возникнуть вследствие механического разрушения эритроцитов при травмировании в малых кровеносных сосудах (маршевая гемоглобинурия), турбулентном кровяном потоке (дисфункция протезированных клапанов сердца), при прохождении через депозиты фибрина в артериолах (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром), в результате несовместимости эритроцитов по системе АВ0, резус или какой-либо другой системе (острая посттрансфузионная реакция), под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия), вследствие прямого токсического воздействия (яд змеи кобры, инфекции), при тепловом ударе.

Внесосудистый гемолиз осуществляется преимуещственно в селезенке и печени. Селезенка способна захватывать и разрушать малоизмененные эритроциты, печень различает лишь эритроциты с большими нарушениями, однако поскольку ток крови к печени примерно в 7 раз больше, чем к селезенке, печень может играть существенную роль в гемолизе. Удаление эритроцитов из крови макрофагами происходит в основном двумя путями. Первый механизм связан с распознаванием макрофагами эритроцитов, покрытых IgG-АТ и С3, к которым на поверхности макрофагов имеются специфические рецепторы - иммуногемолитические анемии. Фагоцитоз эритроцитов сопровождается усиленной клеточной пролиферацией в селезенке (и в меньшейстепени печени) с гиперплазией органа, увеличением тока крови в нем, повышением его функционально активности.

Второй механизм обусловлен изменениями физических свойств эритроцитов, снижением их пластичности - способности изменять свою форму при прохождении через узкую фильтрационную сеть селезенки. Нарушение пластичности отмечается при мембранных дефектах эритроцитов (наследственный микросфероцитоз), изменении липидного состава мембран (при циррозе печени), аномалиях гемоглобина, ведущих к повышению вязкости внутриклеточной среды эритроцита (серповидно-клеточная анемия), наличии включений в цитоплазме эритроцитов (бета-талассемия, альфа-талассемия), преципитированного гемоглобина в виде телец Гейнца (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Накопление эритроцитов в селезеночной пульпе, независимо от его механизма, вызывает дальнейшую редукцию эритроцитарной поверхности - процесс "кондиционирования", что еще больше ухудшает условия продвижения клеток через синусы селезенки, приводит к необратимой задержке и деструкции эритроцитов путем их фрагментации и фагоцитоза макрофагами.

Наиболее важным признаком в начальной диагностике гемолиза является увеличение числа ретикулоцитов. Ретикулоцитоз отражает активацию костномозговой продукции эритроцитов в ответ на их разрушение на периферии. Кроме того, ускоренный выброс из костного мозга недозрелых эритроцитов, содержащих РНК, обуславливает феномен полихроматофилиии эритроцитов в фиксированных окрашенных азур-эозином мазках крови. Уровень непрямого билирубина в сыворотке крови при гемолизе повышен. Уровень его повышения зависит от активности гемолиза и способности гепатоцитов к образованию прямого билирубина и его экскреции. Уровень прямого билирубина (связанного) в сыворотке крови нормальный и билирубинурия отсутствует, так как через неповрежденный почечный фильтр проходит только прямой билирубин. В моче и кале содержится увеличенное количество уробилина и стеркобилина. Таким образом, повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде:

1) анемия,

2) желтуха с лимонным оттенком,

3) спленомегалия.

Паренхиматозная желтуха. При паренхиматозной желтухе повышается уровень прямого билирубина. В норме прямой билирубин выделяется в желчный капилляр и далее по билиарному дереву поступает в двенадцатиперстную кишку. Этот путь транспорта может нарушаться на внутриклеточном участке. Таким образом, при паренхиматозной желтухе страдает сама печеночная клетка. Этот вид желтухи возникает, например, при вирусных гепатитах. Вирус гепатита А обладает прямым повреждающим действием на клетки печени. Иммунная реакция в ответ на попадание вируса обычно адекватна, что и обусловливает редкость тяжелых форм заболевания и отсутствие перехода в хронический гепатит. Вирус гепатита В не обладает прямым цитопатогенным действием, но инкорпорирование вирусов или их частиц в мембраны печеночных клеток вызывает развитие клеточной цитотоксической реакции, направленной против клеточной оболочки, которая может приводить к некрозу печеночных клеток.

Полный зрелый вирус гепатита В имеет 3 антигенные системы. В наружной оболочке вируса содержится поверхностный антиген (HвsAg), во внутренней оболочке - 2 антигена, HвеAg локализуется в цитоплазме гепатоцита, но не проникает в ядро, HвcAg (от латинского соr - сердцевина, ядро) проникает в ядро гепатоцита. Последний никогда не обнаруживается в крови, где можно выявить лишь антитела к нему. HвsAg способен образовывать иммунные комплексы, которые могут циркулировать в крови (ЦИКи). Именно наличие ЦИК при хроническом гепатите обусловливает наличие целого ряда системных проявлений. Кроме вирусных гепатитов, печеночные клетки поражаются и при гепатитах другой этиологии (острые и хронические токсические, лекарственные гепатиты, алкогольные гепатиты).

Обтурационная (механическая) желтуха. При этом виде желтухи также увеличивается уровень прямого билирубина, что обусловлено нарушением оттока желчи по внепеченочным желчным протока. Таким образом, обтурационная желтуха является следствием закупорки желчных протоков. Это патологическое состояние, которое не имеет однородных этиологических факторов. В патогенезе ключевым моментов является нарушение оттока желчи. Желчь не втекает в желудочно-кишечный тракт, следовательно не происходит нормального всасывания и переваривания. Обтурация происходит за счет: камня, опухоли, рубцовой стриктуры протоков.

При опухоли наблюдается ахолия, холемия. При закупорке камнем присоединяется инфекция (холангит), что отягощает течение обтурационной желтухи. Наблюдается синдром или триада Шарко: желтуха, сопровождающаяся увеличением печени, боли, лихорадка. Это острое состояние, связанное с закупоркой. Застой желчи, закупорка и инфекция являются ведущими моментами. В тяжелых случаях может развиться сепсис, при котором появится пентада Рейнольда: триада Шарко + гипотония и спутанное сознание. Таким образом, речь идет о билиарном септическом шоке. Чаще всего камни вентильные. В крови лейкоцитоз, ускорение СОЭ, сдвиг формулы влево, анемия. В моче – желчные пигменты. Кал не окрашен, но при вентильном камне кал то окрашен, то нет. В биохимическом анализе крови щелочная фосфатаза не увеличена. Паренхиматозных поражений нет. Будут гнойная инфекция и синдром холестаза.

При закупорке опухолью клиника будет скудная, отмечается симптом Курвуазье - увеличенный, безболезненный желчный пузырь. Этот симптом связан с закупоркой дистальных отделов желчных путей. Этот симптом встречается при раке головки поджелудочной железы. Однако, если опухоль высокой локализации, то симптома Курвуазье не будет. Высокая локализация: рак желчного пузыря, пузырного протока. При высокой локализации опухоли будет синдром блокады доли печени: длительная время обтурационная желтуха, а билирубинемия не более 170 (норма 17-20). Происходит закупорка одного из печеночных протоков (правого или левого). Если рак головки поджелудочной железы, то билирубинемия достигает 300-400-500 Ед. В клиническом анализе крови при опухоли может быть незначительное увеличение СОЭ. Повышен прямой билирубин. Щелочная фосфатаза не изменена.

Холедохолитиаз - как основная причина механической желтухи - возникает при прохождении желчного камня из пузыря в общий проток или при задержке камня, не замеченного при холангиографии или исследовании общего протока. Камни в общем желчном протоке могут быть одиночными и множественными. Их выявляют при холецистэктомии в 10-20% случаев. После удаления желчного пузыря возможно образование камня в общем протоке, особенно при наличии стаза, вызванного обструкцией протока. Камни в холедохе находят приблизительно у 10-25% случаев холецистолитиаза. В некоторых хирургических отчетах о заболевании холедохолитиазом упоминается, что оно достигает 40%. Такие данные, по всей вероятности, обусловлены относительно более частым поступлением осложненных случаев в хирургические отделения. Большинство конкрементов попадает в холедох из желчного пузыря. Камни в холедохе, обыкновенно увеличиваются благодаря наслоениям солей, в первую очередь билирубината кальция. Иногда камни обнаруживаются только в холедохе, хотя они первично образуются в желчном пузыре. Об этом свидетельствует характер камней и дилатированный пузырный проток, который может быть толщиною с палец. При холедохолитиазе холедох обыкновенно бывает расширенным, хотя присутствие камней не исключается и в желчном протоке нормальной ширины. Изредка наблюдается аутохтонное образование конкрементов в холедохе, как правило, при инфекции и препятствии оттока желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие присутствия камня в концевом отрезке холедоха, вентильного камня над сосочком Фатера или при стенозе сосочка. Аутохтонные конкременты могут быть единичными или множественными. Они бесструктурны, имеют коричневатый оттенок, состоят из билирубината кальция и в большинстве случаев находятся в концевом отрезке желчеприемного протока.

Еще чаще встречается скопление замазкообразных масс и мелких зерен, состоящих из билирубината кальция. Они могут заполнять не только желчеприемный проток, но нередко и печеночные протоки. В таком случае общий желчный проток и внутрипеченочные желчные протоки бывают дилатированными. Холедох может достигать ширины более 3 см, а его стенки бывают утолщенными вследствие хронического воспалительного процесса. При тяжелом воспалении желчеприемного протока он может содержать желчный шлам, состоящий из органических элементов - слущенного эпителия, фибрина и бактерий, которые слипаясь, могут служить ядром для образования нового камня. Отложение шлама наблюдается в особенности при застое загущенной желчи, в которой легко осаждаются литогенные вещества.

Желчный шлам и аморфная замазкообразная масса могут маскировать камни, попавшие в желчеприемный проток из желчного пузыря. Изменения в слизистой оболочке желчеприемного протока при литиазе могут быть незначительными. Клинические проявления болезни зависят от расположения камня в холедохе. Камень в супрадуоденальном отрезке холедоха бывает немым, так как при таком расположении не бывает признаков закупорки и застоя, а камень может оставаться в желчи во взвешенном состоянии, в особенности если холедох расширен. Так, например, рентгенологическая картина дилатированного холедоха, наполненного многочисленными камнями, может показаться парадоксальной, так как клинические проявления могут быть незначительными. И, наоборот, ущемление камней в концевом отрезке холедоха, в большинстве случаев, имеет ярко выраженную клиническую картину, так как они бывают причиной неполной закупорки желчного протока и стаза со всеми последствиями. По данным, опубликованным в литературе, приблизительно одна треть случаев холедохолитиаза остается без клинических проявлений.

ПРОГРАММА дифференциальной диагностики желтухи.

Констатируется наличие у пациента желтухи. Дальнейшие действия производятся согласно представленной ниже программе (общая схема программы приведена на рис. 1).

АЛГОРИТМ предварительной оценки.

5. Сбор анамнеза с акцентом на основные этиологические факторы желтухи (таблица 10.1). При их выявлении дальнейшая тактика ведения определяется с учетом рекомендаций, представленных в рисунке 1.

Желтуха
Опрос, осмотр, ОАК, ОАМ, БАК, маркеры вирусных гепатитов, аутоантитела, УЗИ БП
Оценка наличия отклонений лабораторных показателей, УЗ-изменений
Отсутствуют: группа А, (органическая причина желтухи маловероятна)	Присутствуют: группа В(органическая причина желтухи вероятна)
Обследование по указанному алгоритму	Оценка характера лабораторных и УЗ-изменений
Анемия, несвязанный билирубин, спленомегалия: Подгруппа В1	УЗ-диффузные изменения печени: Подгруппа В2	УЗ-очаговые изменения печени Подгруппа В3	УЗ-расширениежелчных протоков Подгруппа В4
В4-ЖКБ	В5-Другие причины обструкции ЖВП
Обследованиепо указанному алгоритму
Диагноз

Рис. 1. Общая схема программы дифференциальной диагностики

2. Проведение физикального осмотра (таблица 1), включая статус питания.

3. Оценка наличия следующих «симптомов тревоги»:

• гипертермия необоснованная

• спленомегалия;

• гепатомегалия;

• асцит и периферические отеки;

• потемнение мочи и ахоличный кал

• «сосудистые звездочки», геморрагии на коже и слизистых обослочках

• прогрессирующее значимое снижение массы тела (более 5% от первоначальной массы тела за 1 месяц, более 7,5% - за 3 месяца, более 10% -за 6 месяцев), несмотря на адекватное потребление калорий по данным анамнеза;

• антропометрические признаки недостаточности питания средней/тяжелой степени.

4. Проведение общего и биохимического анализа крови с последующей оценкой следующих изменений лабораторных показателей:

• снижение: эритроцитов, гемоглобина, среднего объема эритроцита, тромбоцитов, общего белка, альбумина, мочевины, холестерина, протромбинового индекса;

• повышение: ретикулоцитов, АЛТ, АСТ, билирубина и его фракций, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, триацилглицеридов С-реактивного белка, сывороточного железа, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), ферритина, трансферрина, церуллоплазмина.

• Иммунологическое исследование: классы сублимфоцитов, ЦИК, уровни иммуноглобулинов, фагоцитарная активность; HBsAg, antiHCV.

8. Проведение УЗИ органов брюшной полости (ОБП), включающее осмотр
печени, селезенки, их сосудов и желчевыводящих путей (ЖВП); оценка следующих признаков: расширение холедоха и внутрипеченочных ЖВП, воротной и селезеночной вен, увеличение размеров печени, селезенки и головки поджелудочной железы (ПЖ); расширение вирсунгова протока; очаговые и диффузные образования в печени, ПЖ.

9. Проведение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с оценкой следующих признаков: расширение вен пищевода; признаки портальной гипертензионной гастропатии, состояние большого дуоденального соска, поступление желчи в 12-перстную кишку.

Таблица 10.1