![]() |
Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | |
|
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы. Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.
Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.
NO участвует во многих физиологических и патологических процессах: расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов, выполняет функцию медиатора периферической и центральной нервной системы. Нитроксидергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитроксидергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, полосатого тела и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долгосрочной памяти и узнавания. NO выделяется из нейронов под влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA -рецепторов.Радикал NO* макрофагов самостоятельно и в комплексе с радикалами кислорода (пероксинитрильный радикал — ONOO-) оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы, опухолевые клетки, необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления, ингибирует пролиферацию лимфоцитов. NO защищает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.Дефицит NO сопровождается артериальной и легочной гипертензией, спазмом коронарных, мозговых и периферических сосудов, развитием атеросклероза. Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, рефрактерные к адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других заболеваниях.
При состояниях, сопровождающихся повышенным образованием NO, лечебный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтазы — преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний избирательно снижает активность индуцированной формы фермента.
Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.
Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.
Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недостаточности.
Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.
Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена рефлекторной симпатической активацией.
Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:
· снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);
· расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны ишемии в глубоких слоях миокарда;
· тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.
Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.
Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.
Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике. Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для сублингвального приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия. Биодоступность нитроглицерина (5 — 9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата — 20 — 25%. Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.
Продукты биотрансформации нитроглицерина — ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое действие в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглицерина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1 — 4,4 мин., его метаболитов — 4 ч.
Изосорбида динитрат превращается в более активный продукт изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное — изосорбида-2-мононитрат (25%). Изосорбида-5-мононитрат имеет биодоступность 100%, так как является конечным продуктом метаболизма и не участвует в процессах биотрансформации. В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюку-роновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата — 1,1 — 1,3 ч, изосорбида-5-мононитрата — 4,2 ч, изосорбида-2-мононитрата — 1,8 ч.
Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.
Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.
Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в табл. 62.
При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ, ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и флаконах).
Таблица 62. Препараты нитратов
Препарат | Применение при стенокардии | Пути введения | Начало действия | Продолжительность действия | ||
НИТРОГЛИЦЕРИН | ||||||
Таблетки, капсулы, спиртовый раствор | Купирование приступа | Под язык | 1 — 3 мин | 23 — 30 мин | ||
Аэрозоли НИТРОЛИНГВАЛ СПРЕЙ НИТРОМИНТ | Купирование приступа | Под язык | 0,5 — 1 мин | 25 — 30 мин | ||
Сополимерные пластинки ТРИНИТРОЛОНГ | Купирование приступа, курсовое лечение | Приклеивать в полости рта | 1,5 мин | 3 — 5 ч | ||
Буккальные таблетки СУСАДРИН СУСКАРД | Курсовое лечение | За щеку | 3 мин | 3 — 5 ч | ||
Таблетки НИТРОГРАНУЛОНГ НИТРОКОР НИТРОНГ ФОРТЕ СУСТАК ФОРТЕ СУСТОНИТ ФОРТЕ | Курсовое лечение | Внутрь | 20 — 45 мин | 2 — 6 ч | ||
Спансулы ГИЛУСТЕНОН НИТРО-МАК РЕТАРД НИТРОМИНТ | Курсовое лечение | Внутрь | 20 — 45 мин | 5 — 6 ч | ||
Мази НИТРО 2% НИТРОБИД НИТРОНГ | Курсовое лечение | На кожу | 15 — 60 мин | 3 — 4 ч | ||
Пластыри и диски ДЕПОНИТ НИТРОДЕРМ TTS НИТРОДИСК ТРАНСДЕРМ НИТРО | Курсовое лечение | На кожу | 1 — 2 ч | 8 — 12 ч | ||
ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ | ||||||
Аэрозоли АЭРОСОНИТ ИЗОКЕТ СПРЕЙ ИЗО-МАК СПРЕЙ | Купирование приступа | На слизистую оболочку щеки | 2 — 3 мин | 1 ч | ||
Таблетки ДИНАМЕНТ ИЗО-МАК | Курсовое лечение | Под язык | 3 — 5 мин | 1 — 2 ч | ||
Сополимерные пластинки ДИНИТРОСОРБИЛОНГ | Курсовое лечение | Приклеивать в полости рта | 20 мин | 5 — 8 ч | ||
Таблетки ИЗОДИНИТ ИЗОКЕТ ИЗО-МАК КАРДИКЕТ НИТРОСОРБИД СОРБИДИН | Курсовое лечение | Внутрь | 15 — 45 мин | 3 — 5 ч | ||
Таблетки и капсулы пролонгированного действия ИЗОКЕТ РЕТАРД ИЗО-МАК РЕТАРД КАРДИКЕТ РЕТАРД | Курсовое лечение | Внутрь | 1 ч | 8 — 12 ч | ||
Аэрозоль ИЗО-МАК ТД СПРЕЙ | Курсовое лечение | На кожу | 1 ч | 12ч | ||
Крем ИЗОКЕТ | Курсовое лечение | На кожу | 1ч | 12ч | ||
ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ | ||||||
Таблетки ИЗОМОНАТ ИМДУР МОНИЗИД МОНОЧИНКВЕ | Курсовое лечение | Внутрь | 30 — 45 мин | 4 — 8 ч | ||
Таблетки и капсулы пролонгированного действия МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД ОЛИКАРД РЕТАРД ЭФОКС ЛОНГ | Курсовое лечение | Внутрь | 1 — 2 ч | 10 — 12 ч | ||
Критерии эффективности нитратов — легкая головная боль, увеличение частоты сердечных сокращений на 7 — 10 в мин, снижение систолического АД на 10 — 15 %, уменьшение частоты и количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ. Примерно 1/4больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.
При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Нитродерм») появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянная внутривенная инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 % больных.
Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):
· нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы — NO2в группу — NO сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);
· NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;
· снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ фосфодиэстеразой;
· из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;
· происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина II);
· ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.
Для предупреждения толерантности используют следующие методы:
· увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;
· назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают препараты на ночь);
· чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;
· применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин, метионин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.
После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром «раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение периода изгнания.
Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи. У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом (быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.
Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства — ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовоспалительные препараты.
Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Очень редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препараты для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие. Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая ишемия миокарда.
Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.
Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, низком АД, инфаркте миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией, кровоизлиянии в головной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и аортальном стенозе, глаукоме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком. Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.
Дата публикования: 2014-10-20; Прочитано: 1848 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!