Вопрос № 60

Рассеянный склероз - Хроническое, прогрессирующее заболевание ЦНС

Неврологическая симптоматика: диссеминация во времени и в месте

Нет специфических симптомов

Относится к группе демиелинизирующих заболеваний

возрасте от 18 до 45 лет.

Наиболее обоснованной считается мультифакториальная теория, подразумевающая необходимость воздействия инфекционного фактора, на лиц с генетической предрасположенностью. Среди наследственных факторов, повышающих риск развития PC это:

гены главного комплекса гистосовместимости (ОР2-гаплотип на хромосоме 6), гены цитокинов, иммуноглобулинов, белков миелина и ряд других генов, белковые продукты которых принимают участие в иммунорегуляции.

В российской популяции показаны ассоциации PC с галлотипом DR2, некоторыми генетическими маркерами в области генов факторов некроза опухолей (ФНО) и области HLA-DP, генов основного белка миелина (ОБМ) и других локусов. При раннем начале PC факторы генетической предрасположенности могут иметь особое значение.

Значение экзогенного (внешнего) фактора риска PC определяется временем и силой воздействия, а также сочетанием с наследственной предрасположенностью.

Среди внешних факторов, связанных с повышенным риском PC, наибольшее внимание привлекают инфекционные агенты в первую очередь вирусы (вирусы EBV, herpes simplex VI, JC-вирус, ретровирусы, вирусы кори, краснухи и другие).

Недавно было показана возможность развития при PC двойной и даже тройной вирусной инфекции, например - одновременное присутствие экзогенного и эндогенного ретровирусов, один из которых запускает патогенное действие другого. Возможно, особую роль играют ранее неизвестные вирусы, например, особый тип ретровирусов. Вирусные инфекции могут иметь как непосредственное цитопатическое действие, так и существенно модулировать иммунные реакции, способствовать срыву толерантности к антигенам мозга, что и приводит к развитию хронического воспалительного и аутоиммунного заболевания.

патогенез.

Появление очагов демиелинизации («бляшек»)‏

Концепция развития воспалительных изменений, приводящих к демиелинизации:

при попадании в организм человека, имеющего определенную наследственную предрасположенность, инфекционного агента активируются и пролиферируют ТI-лимфоциты, потенциально агрессивные по отношению к собственным антигенам (аутоантигенам) - белкам миелина. Подобные лимфоциты в неактивном состоянии находятся в периферической крови у каждого человека. Для их активации и последующей пролиферации необходима их встреча с определенным антигеном.

Моноциты, циркулирующие в крови, выполняют две основные функции: фагоцитоз и представление (презентацию) антигена. Они поглощают инородный материал (инфекционный агент), который внутри них разрушается с помощью ферментов, и представляют его антигены, соединенные с НLA-молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) 11 класса, Т-лимфоцитам.

Изначальная активация в периферической крови Т-клеток, имеющих специфичные для аутоантигенов рецепторы, но находящихся в состоянии"клональной анергии", осуществляется несколькими путями.

Один из них – молекулярная мимикрия, когда вирусные агенты имеют короткие аминокислотные последовательности, аналогичные аутоантигенам, и после представления их на поверхности моноцитов распознаются Т-клеточным рецептором как "свои" антигены.

Другим механизмом активации Т-клеток является двойная экспрессия их рецепторов - наличие на одной Т­клетке двух различных рецепторов. Если один из них специфичен для вируса, а другой - для аутоантигена, и такая клетка активируется при вирусной инфекции, то она одновременно активируется и по отношению к аутоантигену.

Т-клетки могут быть активированы также после контакта с суперагентом.

Суперагенты – белки бактерий и вирусов, которые способны связывать молекулы ГКГ II класса и Т-клеточных рецепторов и тем самым активировать Т -лимфоциты.

Активированные ТI-лимфоциты с помощью молекул адгезии прикрепляются к эндотелию сосудов, выделяют разрушаюшие его вещества - матриксные металлопротеазы - и таким образом проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС.

При встрече с аутоантигенами (белками миелина) они начинают выделять провоспалительные цитокины, которые привлекают в очаг макрофаги и другие воспалительные клетки и запускают весь каскад воспалительных изменений, приводящих к гибели миелина.

Олигодендроциты и демиелинизированные аксоны подвергаются воздействию воспалительных факторов, выделяемых активированными иммунными и глиальными клетками. Демиелинизированный аксон более подвержен воспалительным стимулам. Демиелинизированные проводники становятся спонтанно активными, генерируя сотни и тысячи дополнительных импульсов.

Аксоны могут усиливать единичный импульс в 10-20 раз. Подобная гипервозбудимость вследствие демиелинизации облегчает возникновение и развитие нейродегенеративных процессов.

Разрушение аксонов наиболее интенсивно происходит в активных очагах РС, однако и в старых очагах продолжается "медленно тлеющее" их повреждение, что объясняет нарастание инвалидизации при стихании воспаления и отсутствии текущей демиелинизации.

Потеря аксонов может происходить даже без гибели миелина. Таким образом, при РС имеются два механизма повреждения нервных волокон ­дегенерация, вторичная по отношению к демиелинизации, и валлеровская дегенерация- медленно тлеющая.

клиника.

ТРИАДА ШАРКО:

-интенционный тремор,

-нистагм,

-скандированная речь.

ПЕНТАДА МАРБУРГА:

+ - побледнение височных половин дисков,

- отсутствие брюшных рефлексов.

симптомы: нарушение зрения, атаксия, спастичность, шаткая походка, интенционный тремор, недержание мочи, усиление рефлексов.

формы:

-Церебральная,

-Спинальная,

-Церебро-спинальная,

Стволовая,

-Мозжечковая,

-Оптическая.

лечение. В настоящее время способов исцеления от РС нет

Есть возможность эффективного воздействия на течение заболевания

обострения: К О Р Т И К О С Т Е Р О И Д Ы

Клинические эффекты кортикостероидов связаны с их противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами. Среди них основными являются:

уменьшение выраженности локального отека ткани в очаге воспаления;

подавление продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6) и активности экспрессии молекул антиген-представления (HLA класса II);

снижение активности экспрессии молекул адгезии как на эндотелиальных
клетках, так и на лимфоцитах;

индукция апоптоза активированных лейкоцитов и лимфоцитов, которая
приводит к элиминации патогенного клона эффекторных клеток, снижению хелперной активности и выраженности клеточных эффекторных реакций;

стабилизация проницаемости ГЭБ.

Наиболее часто используется внутривенное введение 7 метппреднизолона (метипреда, урбазона) по 500 – 1000 мг на 400-500 мл физиологического раствора или раствора декстрозы. Количество инфузий варьирует от 3 до 7 в зависимости от тяжести обострения.

Метилпреднизолон отличается от преднизалона наличием метильной группы, что улучшает его связывание с рецептором, ускоряет воздействие на клетки-мишени и обуславливает также менее выраженное минералокортикоидное влияние по сравнению с глюкокортикоидным, что способствует существенному снижению частоты побочных реакций. В контролированных исследованиях показано, что метипред быстро снижает продукцию IgG и уменьшает выраженность плейоцитоза.

Препарат солюмедрол, содержащий натриевый сукцинат метилпреднизолона. Схема применения солюмедрола аналогична терапевтической схеме для метипреда - оптимальны пульс-дозы препарата внутривенно по 1 г в день в течение 5-7 дней.

При тяжелых обострениях и высокой их частоте, используется короткий курс дексаметазона внутривенно (реже внутримышечно). Часто применяется волнообразная схема или постепенное снижение после ударной пульс-дозы (рисунок 22). Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты у дексаметазона более выражны, чем у метипреда. Дексаметазон подавляет продукцию клетками токсических веществ NO и ФНО-альфа, регулирует уровень экспрессии матриксной металлопротеиназы в клетках эндотелия сосудов. Дексаметазон восстанавливает функции ГЭБ, нарушенные под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ1 и ФНО-альфа, что может быть одной из причин его быстрого влияния при ремитирующем и ремитирующе-прогрессирующем течении PC.

Довольно часто для лечения обострений PC и периодов активизации при ремитирующе-прогрессирующем течении заболевания используют препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). Первые исследования показали, что курс АКТ! приводит к более быстрому выходу из обострения. Более позднее сравнение клинической эффективности АКТГ и метилпреднизолона для лечения обострений PC не выявило достоверных различий между препаратами, но АКТГ чаще вызывал побочные эффекты во время курса лечения в виде отеков и колебаний артериального давления.

Как и метипред, АКТГ нормализует проницаемость ГЭБ и оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя активность клеточного и гуморального иммунитета. Улучшение наступает в течение первых 3-5 дней после начала лечения, но, как и метилпреднизолон, АКТГ не оказывает существенного влияния на течение заболевания в последующем. Наиболее распространенная схема введения - по 40-100 единиц АКТГ внутримышечно в течение 10-14 дней в зависимости от тяжести обострения

Часто используется при PC и синтетический аналог АКТГ - синактен-депо, позволяющий поддерживать необходимо высокую концентрацию препарата, и избегать побочных эффектов, связанных с его минералокортикоидной активностью. Синактен включает 24 из 39 аминокислот, которые входят в состав АКТГ и обладает пролонгированным действием из-за присутствия соли цинка, замедляющей выделение активного вещества из места инъекции.

циклоспорин А и другие методы: Сандиммун- 3 мг/кг в течение 2х недель, затем по 5мг/кг в течение 3 месяцев.

Плазмаферез в сочетании с гормонотерапией

Цитоферез

Ангиопротекторы: трентал 0,1 3 раза в день, фетин и глютаминовая кислота по 0,25 3 раза в день и курантил 25 по 1т 3 раза в день.

предупреждение обострений:

В конце хх столетия появились препараты иммуномодулирующего действия, способные модифицировать и замедлять течение рассеянного склероза (РС).

Такими препаратами являются интерфероны-р - бетаферон, ребиф, авонекс, глатирамера ацетат - копаксон, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) ­хумаглобин, октагам и митоксантрон (новантрон). Основным результатом их применения является значительное снижение частоты обострений при ремиттирующем типе РС. Другое, хотя и менее заметное, действие иммуномодулирующих препаратов состоит в замедлении нарастания инвалидизации. Интерфероны-р и копаксон являются препаратами первого ряда выбора, ВВИГ и новантрон второго ряда..

Митоксантрон- противоопухолевый дериват, используется как иммуносупрессор при тяжелом течении РС. Доза 5мк/кг в/в кап. В течение 5 дней. КАРДИОТОКСИЧЕН.

Тиоктацид 600 мг в/в, азатем 600 мг внутрь -1 месяц.

АНТЕГРЕН (натализумаб)- препятствует проницаемости АТ через ГЭБ.

3,4-диаминопиридин- блокатор кальциевых каналов, улучшающий двигательные функции.

Дофамин (Наком) в дозе 100 мг/день.

ПЕРЕСАДКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК