Эмпирическая и специфическая антимикробная терапия

К эмпирической антимикробной терапии прибегают в случае, если отсутствует возможность провести бактериологическое исследование или если показана неотложная терапия до получения данных бактериологического исследования (что обычно занимает несколько суток). Эмпирическое дозирование антибиотиков, о котором постоянно шла речь в данном разделе, подразумевает совсем другое – использование препаратов в дозах и схемах, разработанных не на основании данных фармакокинетики, а на основании собственного клинического опыта автора, то есть взятых «из головы» и откорректированных на практике. Эмпирическую терапию практикуют достаточно часто. При этом используют препараты широкого спектра, активные в отношении большинства патогенов, характерных для животных данной группы. Например, если показано, что все штаммы анаэробов, выделенные от рептилий, чувствительны к метронидазолу (Stewart, 1990), то не нужно проводить сложные исследования и подбирать наиболее активный препарат для терапии анаэробной инфекции. Также поступают при лечении микозов. То есть, чувствительность к современным антимикотикам не определяют, а просто назначают препарат широкого спектра при подозрении на грибковую инфекцию. При этом иногда даже не проводят идентификацию патогена, а сразу используют итраконазол, как препарат самого широкого спектра и сравнительно безопасный. Похожая ситуация возникает при лечении бактериальных болезней. Используя несколько препаратов широкого спектра или их комбинации, в большинстве случаев удается подавить инфекционный процесс без дополнительного культурального исследования и определения чувствительности к антибиотикам. Однако при частом использовании препаратов широкого спектра относительно стабильная ситуация всегда изменяется в худшую сторону: появляется все больше резистентных штаммов, изменяется бактериологический статус популяции, возрастает МИК₉₀ многих антибиотиков широкого спектра, чувствительность к которым является доза-зависимой, проявляется перекрестная устойчивость к препаратам других групп in vitro и т.д. Эти процессы, также как проблемы «госпитальной» инфекции, наиболее актуальны в условиях крупных медицинских стационаров, а ветеринарии – в больших животноводческих комплексах и особенно, в зоопарковских коллекциях, где собрано большое количество видов животных, находящихся в не естественных для них условиях.

Теоретически, эмпирическую терапию препаратом широкого спектра начинают до получения результатов бактериологического исследования и затем селективно меняют его на препарат более узкого спектра, основываясь на данных антибиотикограммы. На практике, чаще всего, убедившись, что эмпирически подобранный антибиотик является активным, терапию продолжают в том же объеме, не изменяя курса. К сожалению, сейчас мы можем констатировать, что эпоха благополучного эмпирического применения препаратов первого выбора подходит к концу. Мы, также как и наши коллеги за рубежом, в течение последних 15 лет успешно применяли энрофлоксацин, амикацин и цефтазидим, которые сохраняли хорошую активность в отношении почти 100% штаммов основных патогенов в течение всего этого срока. Ситуация стала меняться после 2000 г, когда в число доминирующих патогенов попал Stenotrophomonas maltophilia, в отношении которого сохраняли активность лишь немногие препараты. По данным за 2001 год в число наиболее часто изолируемых патогенов в коллекции рептилий Московского зоопарка попали P.aeruginosa, St.maltophilia, C.freundi, E.coli и P.vulgaris. Хорошую активность в отношении этого «ядра» патогенов in vitro сохраняли только амикацин, энрофлоксацин, гентамицин, имипенем, пиперациллин и тиментин (тикарциллин/клавуланат). При этом не менее 75% штаммов St.maltophilia были чувствительны только к энрофлоксацину и имипенему. Тиментин, показавший хорошую активность в отношении большинства этих патогенов, обладал, тем не менее, худшей активностью в отношении P.aeruginosa – основного доминирующего у рептилий патогена (см. рисунок). К P.aeruginosa сохраняло активность in vitro большинство препаратов выбора, включая также цефтазидим и цефоперазон, тобрамицин, мезлоциллин и даже триметоприм/сульфаметоксазол. Таким образом, к 2001г свое значение для эмпирической терапии сохраняли только энрофлоксацин и имипенем. Последний никогда до того времени не применяли для рептилий. К 2004 году ситуация изменилась еще более значительным образом. В отношении P.aeruginosa выросли МИК₉₀ амикацина, энрофлоксацина (до 2,5 мкг/мл), имипенема (с 4 до 8 мкг/мл), тобрамицина. Цефоперазон, мезлоциллин, пиперациллин, триметоприм/сульфаметоксазол и тиментин вообще утратили активность. Несколько изменился и состав видов-доминантов. На второе место по частоте встречаемости после P.aeruginosa вышел другой весьма неприятный патоген, также из группы псевдомонад – P.fluorescens/putida. Все основные антибиотики, представлявшие первый выбор при эмпирической терапии, показали существенное снижение активности в отношении как раз трех основных патогенов из 7 видов-доминантов (выявляются суммарно в 47% изолятов в группе змеи/ящерицы). Это снижение отражено на рисунке в виде диаграммы. Сравните эти данные с данными за 2001 год. Интересно, что хорошая активность в отношении большинства этих патогенов отмечается у гентамицина – препарата, исключенного нами из практики уже в течение 15 лет. Его активность в отношении St.maltophilia даже несколько лучше, чем у амикацина. Исходя из этих данных, сейчас для эмпирической терапии свое значение сохраняют только некоторые аминогликозиды. Для всех остальных антибиотиков подбор должен осуществляться на основании бактериологического исследования. Похожие результаты приводят и другие авторы. Например, исследование «внутрибольничных» штаммов бактерий в коллекции зоопарка Бронкс (Нью-Йорк) в 1995-1999 г показало (James, et al, 2003), что большинство изолятов было чувствительно в ципрофлоксацину (МИК₉₀ не превышал 0,25 мкг/мл). Для таких патогенов, как A.hydrophila, Acinetobacter spp., Flavobacterium spp., Citrobacter spp. и Enterococcus faecalis МИК₉₀ составлял 0,5 мкг/мл, а большинство штаммов Pseudomonas spp. были устойчивы (МИК₉₀ более 1 мкг/мл). Более ранние исследования в этом же зоопарке (Raphael, et al, 1994) показывали, что только для Citrobacter spp. МИК₉₀ превышал 0,25 мкг/мл. Эти данные показывают, что все большее количество штаммов бактерий в зоопарковских популяциях демонстрирует растущую резистентность к антибиотикам широкого спектра, в том числе, к фторхинолонам. Вместе с тем, по результатам наших исследований, у большинства штаммов доминирующих патогенов вновь обнаруживается неплохая чувствительность к антибиотиками более старых поколений, например, к гентамицину или бисептолу. Такой проблемный патоген, как St. maltophilia, показывает неплохую чувствительность in vitro к нитрофурантоину, бисептолу, гентамицину и тикарциллину, а P. fluorescens/putida – к цефаперазону, нитрофурантоину и гентамицину. Таким образом, эмпирическая антимикробная терапия должна сменяться специфической, особенно в тех местах, где существует возможность стационарных инфекций – в коллекциях зоопарков, зоомагазинах, зоопитомниках, центрах карантинирования и т.п.

Специфическая антимикробная терапия проводится на основании селективного подбора препаратов. При этом предпочтение отдается более безопасным препаратам, имеющим более узкий спектр активности. Препараты широкого спектра должны сохраняться в резерве, а антибиотики последних генераций – в глубоком резерве. Как написал д-р David McCluggage (1989), один из учредителей журнала “Journal of the Association of Avian Veterinarians”, - «Ветеринарные врачи должны больше внимания уделять старым препаратам первых генераций» и «Выбор антибиотиков широкого спектра свидетельствует о низких диагностических возможностях клиницистов». Как это ни неприятно, в ближайшее время зоопарковским врачам придется расстаться с привычкой назначать эмпирически байтрил или амикацин в случае любых инфекций бактериальной этиологии и переходить к сложным терапевтическим протоколам, принятым при специфической антибактериальной терапии в медицинской практике. При этом важнейшую роль будут играть диагностические возможности бактериологической лаборатории. В создавшейся ситуации лаборатория должна меть возможность использовать селективные и накопительные среды, идентифицировать патогенны до видового ранга и определять чувствительность к современным препаратам методом МИК. Если лаборатория изолирует из представленного от рептилий материала исключительно сальмонелл и грамположительную микрофлору, а в антибиотикограмме определяет дисковым методом чувствительность только к антибиотикам старых генераций, то можно быть уверенным, что специфичность выбранной на основании этих данных терапии будет весьма условной. Кроме того, при назначении антимикробных препаратов следует придерживаться некоторых общих правил, хорошо известных в медицине.

- Нельзя использовать антибиотики, особенно короткими курсами, для профилактики инфекций (за исключением хирургической). Практика эмпирического назначения антибиотиков в период адаптации животных, поступивших из природы, приносит определенный вред. Например, на зооторговых фермах в Индонезии, где рептилиям для профилактики применяли 3-5 дневные курсы байтрила, мы наблюдали резкое увеличение резистентности к этому препарату даже у штаммов, сохраняющих хорошую чувствительность к большинству антибиотиков старых генераций. И это несмотря на то, что микрофлора рептилий, поступающих из природы, обычно имеет хорошую чувствительность к любым специфичным препаратам, а к фторхинолонам резистентность развивается достаточно медленно.

- Длительность курсовой терапии должна быть адекватна тяжести заболевания. У человека действие большинства антибиотиков реализуется в течение 3-5 суток. Поэтому в медицинской практике предпочитают назначать антибиотики короткими курсами, но в больших дозах, либо переходят к «пульс-терапии», повторяя курсы короткими импульсами через промежутки, превышающие Т_1/2 препарата. При этом терапевтическая концентрация в тканях сохраняется в основном за счет остаточного действия. Для рептилий такая практика может иметь некоторое значение, во всяком случае, для препаратов с высоким индексом безопасности, учитывая длительные периоды полувыведения антибиотиков у этих животных. Однако работы в этом направлении пока не проводились. Поэтому для рептилий предпочтительно назначать длительные курсы антимикробных препаратов.

- При использовании антибиотиков в стационарах, то есть в местах, где одновременно передерживается большое количество животных разных видов, следует проводить ротацию антибиотиков. При этом в течение 3-12 месяцев препараты выбора сменяются препаратами резерва, и наоборот (при эмпирической терапии), а при специфическом подборе антибиотиков новые препараты заменяются антибиотиками более ранних генераций. Например, в медицинской практике терапия цефалоспоринами IV поколения сменяется назначением антибиотиков III поколения, и наоборот. Включение в схему цефепима обычно позволяет восстановить чувствительность к другим цефалоспоринам.

- Больше внимания необходимо уделять комплексной терапии с чередованием антибиотиков разных классов, применением других антибактериальных средств и пробиотиков. Роль пробиотиков в комплексной терапии и даже в монотерапии инфекций ЖКТ не вызывает сомнений, однако применение этих препаратов для рептилий имеет свои ограничения (см. в разделе «Дисбактериоз, нормофлора кишечника и применение пробиотиков»).

- В зоопарковских коллекциях необходимо применять антимикробную терапию в комплексе лечебно-профилактических мероприятий. Помимо изоляции больных животных, карантинирования вновь поступающих и вынужденной дезинфекции окружающей среды, они должны включать максимально возможное сепарирование животных по групповому признаку, ограничение ротации животных внутри коллекции, бактериологический контроль за состоянием популяции (бактериологический статус), текущие зоогигиенические мероприятия и общее оздоровление поголовья (улучшение условий содержания, кормления, контроль в искусственных зимовках, контроль паразитарных заболеваний, профилактическое назначение витаминов, пробиотиков, иммуностимуляторов и т.п.).