Терапия

Терапию микозов в основном проводят по эмпирическим схемам, выбирая препараты широкого спектра. Подбор специфических препаратов связан с рядом трудностей: во-первых, выделение гриба в культуре требует много времени (особенно если инкубация проводится при низких температурах), а во-вторых, методы определения чувствительности унифицированы пока только для дрожжей и всего для 5 препаратов. При определении чувствительности грибов к антибиотикам важнейшая проблема – унифицирование и стандартизация методов тестирования. В противном случае данные, полученные разными лабораториями даже для одних и тех же штаммов, будут сильно различаться. Для дрожжей протокол определения чувствительности (то есть разведение жидкой среды, использование Е-теста или дисков) был разработан в США после 14 лет упорной работы. Он включает определения чувствительности дрожжевых грибов рода Candida и Cryptococcus к пяти противогрибковым препаратам. Сейчас этот протокол, известный как M27-A, является международным стандартом. Методы определения чувствительности плесневых грибов в настоящее время находятся в стадии разработки. Стандарты позволяют устанавливать критические значения МИК для противогрибковых препаратов путем разведения среды М27. Так, например, в случае флуконазола штаммы, для которых МИК составляет менее 8 мкг/мл, считаются чувствительными к нему, а те, для которых МИК превышает 64 мкг/мл – устойчивыми. Штаммы, для которых МИК флуконазола варьирует в пределах 16-32 мкг/мл, считаются чувствительными в зависимости от дозы. В современной зарубежной литературе такие штаммы выделяют в особую категорию S-DD (susceptibility – dose dependent), что, в общем, эквивалентно категории I (intermediate – промежуточная), принятой в медицинской бактериологии при интерпретации тестов к антибактериальным препаратам. Следует отметить, что чувствительность in vitro далеко не всегда соответствует чувствительности в реальной клинической ситуации. В клинической практике чувствительность к антимикотикам определяют только при изоляции экзотических малоизвестных штаммов или если выбранная терапевтическая схема не работает.

Для лечения поверхностных микозов применяют различные мази, содержащие препараты широкого спектра действия, и при этом чувствительность к препарату выяснять не обязательно, так как его локальная концентрация при таком способе терапии всегда многократно превышает МИК. Системная терапия необходима при глубоких микозах или диссеминированных дерматомикозах. Я предпочитаю назначать системные антимикотики, если имеется более одного очага на коже, так как в процесс могут вовлекаться более глубокие слои дермы и подкожная клетчатка, иногда и внутренние органы, а не только эпидермис. В настоящий момент имеется не более 10 антимикотиков системного действия, из которых препараты III поколения, такие как вориконазол, липосомальная форма амфотерицина и каспофунгин были зарегистрированы в России совсем недавно. Из препаратов I-II поколения исследования по фармакокинетике у рептилий проводились только для кетоконазола, а эмпирические схемы существуют только для нистатина и флуконазола. Полностью отсутствует статистика по чувствительности грибковых штаммов, выделенных от рептилий к этим препаратам in vitro. Для лечения млекопитающих чаще всего применяют амфотерицин В, фторцитозин, нистатин, кетоконазол, итраконазол, флуконазол и тербинафин (ламизил). Амфотерицин обладает самым широким спектром фунгицидной активности. Его применяют для рептилий в ингаляциях, реже внутривенно. Хотя препарат является нефротоксичным, такие данные для рептилий в литературе отсутствуют. Итраконазол среди всех других азолов является препаратом выбора при аспергиллезе, и возможно при некоторых других микозах, вызванных мицелиальными грибами. Флуконазол обладает наилучшей активностью в отношении дрожжей, особенно некоторых устойчивых штаммов Candida spp. При дерматофитиях препаратом выбора может быть тербинафин, хотя его эффективность при глубоких микозах плохо изучена. При использовании всех этих препаратов необходима адекватная поддерживающая терапия и серийные биохимические исследования, позволяющие контролировать состояние печени и почек при длительном курсовом применении. Лечение любых микозов обычно занимает не менее 2 недель, а иногда продолжается до 2 месяцев. Терапию следует продолжать до полного исчезновения внешних симптомов (что обычно заметно только после ближайшей линьки) или отрицательного результата в тех тестах, которые использовали при постановке диагноза. В случае инфекции CANV, выдерживание рептилий при температуре выше 35°С (тех видов, которые переносят такие температуры) позволяет купировать инфекцию, поскольку этот гриб не является термотолерантным.

При выборе препарата для лечения рептилий можно косвенно ориентироваться на данные, полученные от млекопитающих. Результаты исследования чувствительности in vitro различных видов грибов, выделенных от млекопитающих, но также встречающихся и у рептилий, суммированы в таблице.

Таблица. Препараты выбора при основных грибковых инфекциях.

Терапевтические схемы и описание препаратов приводятся в разделе «Антибиотикотерапия».

Клинический случай (цитируется на основании сообщения Johnson, 2004).

У самца бородатой агамы (возраст 1 год) в течение месяца развился отек и стала слущиваться кожа на правом плече. На обеих передних конечностях, груди, подбородке и левой стороне головы образовались желтые пятна, где кожа во время линьки оставалась интактной. Лечение начали с ципрофлоксацина (10 мг/кг внутрь, каждые 48 часов) и флуконазола (5 мг/кг внутрь, каждые 24 часа). Через 14 дней эффект от терапии был минимальным. Схему продлили еще на 14 дней, назначив местно сульфазин серебра дважды в сутки. Несмотря на лечение, появилось несколько новых очагов, а старые начали темнеть и некротизироваться. Была проведена биопсия воспалительного очага, где выявили гранулематозное воспаление с лейкоцитарной инфильтрацией окружающих тканей и многочисленные септированные гифы гриба. Гифы были нерегулярно ветвящимися, диаметром 4-5 мкм, формировали конидии в тканях и иногда внутри гигантских многоядерных клеток. Ципрофлоксацин и флуконазол отменили и назначили итраконазол по 5 мг/кг внутрь каждые 24 часа. Через 30 дней такой терапии наступило резкое и внезапное улучшение: очаги стали быстро заживать. Терапию продолжили, назначив также ежедневные аппликации 0,2% расвором хлоргексидина и 1% мазью сульфазина серебра дважды в сутки. Через 60 дней терапии оставшиеся очаги подвергли хирургической обработке, терапию итраконазолом и сульфазином серебра продолжили, назначив также бисептол по 20 мг/кг внутрь 1 раз в сутки. Через 100 дней терапии итраконазолом старые очаги полностью зажили, однако образовалось несколько новых. Вновь назначили бисептол, не прерывая курса итраконазола и сульфазина серебра. Агама пала через 5 месяцев непрерывной терапии итраконазолом, при этом у нее на коже начали формироваться новые очаги желтого цвета. Культурального исследования и вскрытия животного не проводили.

Комментарии.

Данный случай описывает типичное течение YFD. У бородатых агам, в связи с цветом их кожи, формирование желтых очагов не является патогномоничным симптомом данного заболевания. Похожие поражения могут возникать при ожогах, нарушении линьки и воспалениях бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. Поэтому основными диагностическими критериями являются результаты гистопатологии и культурального исследования. В данном случае гриб в культуре выделен не был, однако характер течения этого заболевания – инвазивность, устойчивость к терапии, склонность к генерализации и поражение клинически здоровых, разведенных в неволе ящериц – делает его очень похожим на CANV, описанный у хамелеонов. В других случаях, о которых сообщали в литературе, у агам с YFD гриб, морфологически близкий к Trichophyton terrestre, удалось выделить в культуре. Анаморфу Chrysosporium гриба Nannizziopsis vriesii (CANV) в культуре часто путают с различными видами Trichophyton (Pare, 2003). У хамелеонов при дерматитах, обусловленных CANV, характерно образование везикул, гиперкератоз и язвенно- некротические поражения с последующим диссеминированием и генерализацией инфекции. Возможно, данный случай, также как и некоторые другие случаи YFD у бородатых агам, плохо поддающиеся терапии, обусловлены именно CANV.