Противопаркинсонические средства

При этом заболевании в базальных ядрах¹, а также в черной субстанции снижается со­держание дофамина, который оказывает преимущественно тормозное влияние на неостриатум. Последний, как известно, участвует в регуляции функций спинно­го мозга. По современным представлениям, недостаток дофамина, связанный с уменьшением количества дофамипергических нигростриатных нейронов, явля­ется основной причиной двигательных и психических нарушений, которые ха­рактеризуют синдром паркинсонизма.

За последние годы показано, что в развитии болезни Паркинсона ведущую роль играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и глутаматергичес-кой системами головного мозга. Как уже было отмечено, при развитии болезни Паркинсона в нейронах черной субстанции снижается содержание дофамина, оказывающего тормозное влияние на нейроны неостриатума. На этом фоне пре­валирует стимулирующее влияние глутаматергических нейронов. Это приводит к нарушению двигательной и психической функций. Возникают гипокинезия, тре­мор, ригидность и брадифрения². С учетом сказанного терапия болезни Паркин­сона направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер. Одна из основных задач фармакотерапии паркинсонизма — устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться для этой цели самим дофа­мином не представляется возможным, так как он практически не проникает че­рез гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадает при обычных путях введения в ткани мозга. Поэтому при паркинсонизме используют предше­ственник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет уси­ления выделения и(или) угнетения нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, кото­рые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Несомненный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивируюшей в тканях мозга дофамин.

Весьма перспективны также вещества, блокирующие глутаматергические вли­яния. К числу таких препаратов относятся антагонисты NMDA-рецепторов, уст­раняющие стимулирующие эффекты глутаматергических нейронов на базальные ядра и задерживающие дегенеративные изменения дофаминергических нейронов.

В функции ядер экстрапирамидной системы принимают участие также хо­линергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния. Для устранения создавшегося при этом дисбаланса между дофаминергическими и холинергическими влияниями можно исполь­зовать центральные холиноблокаторы. Препараты этой группы восстанавли­вают нарушенное равновесие за счет подавления холинергической передачи (рис. 10.1).

Исходя из принципов действия противопаркинсонических веществ, их под­разделяют на следующие основные группы.

Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин

//. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния Мидантан

///. Вещества, угнетающие холинергические влияния Циклодол

Леводопа (L-ДОФА, леводофа) представляет собой левовращающий изо­мер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устра­няет или ослабляет проявления паркинсонизма Особенно выра­жение влияет леводопа на гипокинезию, менее — на ригидность, еще мень­ше — на тремор.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам, применяемым при лечении болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (исключая паркинсонизм, вызванный некоторыми лекарственными препаратами, в частно­сти антипсихотическими средствами). Действие леводопы развивается через 1 нед и более и достигает максимума примерно через 1 мес. Дозу увеличивают посте­пенно. Назначают препарат только после еды. Лечение проводят длительно, так как это по существу заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. Однако зна­чительная его часть (70—90%) метаболизируется в слизистой оболочке кишечника. В организме превращается в дофамин и другие метаболиты. Это происходит под влиянием ДОФА-декарбоксилазы, КОМТ и МАО. В итоге в ЦНС поступает око­ло 1% от введенной дозы леводопы. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются почками.

Довольно часто наблюдаются побочные эффекты: нарушение аппетита, тош­нота, рвота, ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии, психические рас­стройства, двигательные нарушения (у ряда больных возникают хореиформные движения).

Все эти осложнения обратимы и могут быть нивелированы снижением дозы леводопы. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина из ле­водопы в периферических тканях. Последнее можно уменьшить, комбинируя леводопу с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, не проника­ющими через гематоэнцефалический барьер (например, с карбидопой или бен-серазидом; рис. 10.2). Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидо­пой (синемет, наком) и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Такие сочетания повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС. Это связано с тем, что ингибируется декарбоксилирование леводопы в кишечнике и печени (повыша­ется ее поступление в системное кровообращение), в периферических тканях, например в почках (что способствует поддержанию высоких концентраций ве-

щества в крови), а также в эндотелии капилляров мозга (устраняется энзимати-ческий барьер для проникновения леводопы в мозг).

Для повышения эффективности леводопы, устранения или уменьшения ее побочных эффектов, помимо использования ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы, применяют также ингибиторы КОМТ, например энта-капон (комтан¹). Кроме того, при тошноте и рвоте назначают блокаторы дофа­миновых рецепторов периферических тканей и пусковой зоны рвотного центра (например, домперидон; не проникает через гематоэнцефалический барьер). При развитии психозов используют блокатор дофаминовых рецепторов головно­го мозга клозапин (в 10 раз активнее в отношении D₄-, чем Dj-рецепторов).

Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (последняя инактивирует норадреналин, дофамин; при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия), а также с пиридоксином (витамином В₆), который снижает активность леводопы.

Наиболее эффективна леводопа в течение 2—5 лет. Постепенно развивается привыкание, возникают дискинезия и другие побочные эффекты.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, почек, при психозах.

К стимуляторам дофаминовых рецепторов, используемым при лечении пар­кинсонизма, относится бромокриптин (парлодел). По химическому строе­нию это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокрипти-на (производное лизергиновой кислоты). Является агонистом дофаминовых Dj-рецепторов. Обладает отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным эффектам бромокриптина относится также торможение продук­ции пролактина и гормона Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Большая часть инакти-вируется при первом прохождении печеночного барьера. Максимальная концент­рация в плазме накапливается через 1,5—3 ч; t =3—6 ч. Значительная часть бро­мокриптина подвергается биотрансформации. Основной путь выведения — с желчью в кишечник. Бромокриптин, как правило, применяют в комбинации с леводопой.

Побочные эффекты на начальных стадиях лечения: тошнота, рвота, ортоста-тическая гипотензия. При длительном применении возможны психические на­рушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и др.

Одним из агонистов D₂- и Dj-дофаминовых рецепторов является ропинирол (реквип). Противопаркинсонический эффект связывают с его влиянием на пост­синаптические Dj-дофаминовые рецепторы в неостриатуме. Угнетает секрецию пролактина. По эффективности при паркинсонизме ропинирол превосходит бро­мокриптин.

Как отмечалось, один из путей усиления дофаминергических влияний за­ключается в подавлении процессов инактивации дофамина. По такому принци­пу действуют ингибиторы МАО-В. К избирательным необратимо действующим ингибиторам этого фермента относится селегилин (депренил). Обычно его при­меняют в сочетании с леводопой. Отличается от ингибиторов МАО неизбиратель­ного действия тем, что при взаимодействии с симпатомиметиками не вызывает выраженных гипертензивных реакций

3 Фармакология средств, влияющих на функции органов пищеварения.

Препараты, влияющие на аппетит

1. Препараты повышающие аппетит

a) Горечи(amara): Трава золототысячника (настой), Трава полынигорькой (экстракт густой; настойка; настой), Лист трилистникаводяного (настой), Корень одуванчика (настой, экстракт густой), Корневище аира (настой)

b) Препараты разных групп:

· Витамины

· Биостимуляторы: апилак

· Инсулин

· Анаболические стероиды: неробол

2. Препараты снижающие аппетит (анорексигены - “an-отрицание, orexis- аппетит)

a) Стимуляторы выброса катехоламинов: амфепрамон, хлорфентермина, мазиндол

b) Стимуляторы выброса серотонина: дексфенфлурамин

c) Ингибиторы обратного захвата нейроаминов (серотонина,НА): сибутрамин

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Нарушения секреторной и двигательной активности пищеварительного трак­та отмечаются при многих заболеваниях и патологических состояниях. Для нор­мализации функций желудочно-кишечного тракта используют большой арсенал лекарственных средств. В основном он включает вещества, непосредственно вли­яющие на секреторную и моторную функции желудка и кишечника, а также на экскреторную активность поджелудочной железы и печени. Вместе с тем в их числе рассматриваются средства, регулирующие аппетит, а также рвотные и про-тиворвотные средства.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ

Аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой. Она включает как центральные, так и периферические механизмы. Вкусовые, обонятельные, зри­тельные ощущения, сигналы из пищеварительного тракта, обмен веществ в пе­риферических тканях, гормональные влияния — все это может быть условно от­несено к периферическим механизмам. В ЦНС аппетит контролируется «центром голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насыщения» (вентромеди-альные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от функци­онального состояния лимбической системы и коры головного мозга (особенно лобных долей). Что касается медиаторных механизмов, то основное значение в регуляции аппетита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотони-нергическая системы и соответствующие рецепторы (Р,- и Р-адренорецепто­ры, а-адренорецепторы, дофаминовые Dj-рецепторы, серотониновые 5-НТ_1В- и 5-НТ_2С-рецепторы). В организме обнаружены вещества, участвующие в контроле аппетита и энергетического баланса. Часть из них повышает аппетит (орексигенное действие). К ним относятся нейропептид Y, орексины А и В, грелин¹, гормон, стимулирующий высвобождение гормона роста, ГАМК и другие. Вместе с тем, выделены эндогенные соединения, подавляющие аппетит (анорексигенное дей­ствие). Они представлены лептином², а-меланоцистимулирующим гормоном, гормонами, стимулирующими высвобождение тиреотропного и кортикотропно-го гормонов, нейротензином, серотонином, глюкагоноподобными пептидами, хо-лецистокинином и прочими.

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например настойка полыни, получаемая из полыни горькой (Artemisia absinthium). Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера кам­форы абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбуди­мость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (слож-норефлекторная) фаза секреции желудка.

Стимулирующим влиянием на аппетит обладают также некоторые психотроп­ные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипо­тензивные средства (клофелин), анаболические стероиды.

Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства). Они находят применение при лечении алиментарного² ожире­ния, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению об­мена веществ, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заключается в ограничении количества и калорийности принимаемой пиши. Однако в данном случае лими­тирующим моментом является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие аппетит.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ

Фармакологическая регуляция слюнных желез осуществляется в основном путем влияния на их иннервацию. Как известно, возбуждение холинергических нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещества, облада­ющие м-холиномиметической активностью (пилокарпина гидрохлорид, карба-холин, прозерин и др.), усиливают слюноотделение. Наоборот, м-холиноблока-торы (группа атропина) понижают секрецию слюнных желез. Практическое значение имеет последняя группа препаратов. Их применяют при гиперсалива­ции, возникающей при паркинсонизме, глистных инвазиях, отравлении солями тяжелых металлов.

При применении атропиноподобных веществ по другим показаниям (при яз­венной болезни, спастических явлениях со стороны гладкомышечных органов) уменьшение секреции слюнных желез, проявляющееся сухостью в полости рта, является побочным эффектом.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Секреция желез желудка находится под контролем блуждающего нерва, а так­же ряда гормонов желудочно-кишечного тракта и других эндогенных веществ. Так, известно, что повышение тонуса блуждающего нерва, а также высвобож­дение гастрина и гистамина усиливают секреторную активность желудка. Вместе с тем устранение холинергических влияний или действия гистамина и гастрина снижает секрецию желудочного сока. Имеется ряд веществ, образующихся в орга­низме, которые угнетают секрецию желез желудка. К ним относятся секретин, холецистокинин,простагландины (например, простагландин Е₂), вазоактивный пептид кишечника (VIР'), пептид, угнетающий секрецию желуд­ка (GIP⁴), и др.

СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА. СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая сред­ства заместительной терапии.

Сдиагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактивные ве­щества. Если причиной пониженной секреции желудка являются функциональ­ные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желу­дочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию. По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. Гастрин оказывает также стимулирующее влияние на пара-кринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает выс­вобождение из них гистамина. Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин-1 и гастрин-2), каждый из которых включает 17 аминокислот.

Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кисло­ты и пепсиногена. Кроме того, он повышает продукцию внутреннего фактора Касла. Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеоб­разование.

В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, со­стоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название пентагастрин.

Гистамин, стимулируя гистаминовые Н₂-рецепторы желудка, значительно по­вышает количество желудочного сока и его кислотность. Следует, однако, учиты­вать, что спектр действия гистамина достаточно широк. Гистамин снижает арте­риальное давление, увеличивает проницаемость сосудов, тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т.д. Для того чтобы эти влияния не возникали, предвари­тельно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистами­новые Н,-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин; см. главу 25). Они устраня­ют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное дей­ствие гистамина)'.

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые минеральные воды.

Нередко при недостаточности желез желудка прибегают к средствам замес­тительной терапии. С этой целью назначают натуральный или искусствен­ный желудочный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разве­денную.

15.3.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Обычно такие препараты применяются при язвенном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающем при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защит­ными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки. Поэтому основная тактика лечения при такой патологии заключается в уменьшении секреторной активности желез желудка и усилении цитопротекторных механизмов.

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка, могуг быть представлены следующими группами.

I. Ингибиторы протонового насоса Омепразол Пантопразол

II. Средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы Ранитидин Фамотидин Циметидин

III. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия Атропина сульфат

б) Средства, блокирующие преимущественно м-холинорецепторы Пирензепин

IV. Простагландины и их синтетические производные Мизопростол

Кроме того, весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже синтезированы первые вещества такого типа (например, проглумид), но прак­тического применения они еще не получили.

Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола — омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа