Роль повреждения ткани в развитии воспаления 3 страница

В результате связывания хематтрактантов с рецепторами и активации ферментов плазмати­ческой мембраны в фагоците развивается дыха­тельный (респираторный, метаболический) взрыв, состоящий в резком повышении потреб­ления кислорода и образовании активных его метаболитов. Этот процесс не имеет отношения к обеспечению фагоцита энергией. Он направ­лен на дополнительное вооружение фагоцита высокореактивными токсическими веществами для более эффективного уничтожения микро­организмов. Наряду с дыхательным взрывом в фагоците происходят другие изменения. Они включают повышенную выработку особых мем­бранных гликопротеинов, определяющих адге-зивность фагоцита, понижение поверхностного натяжения мембраны и изменение коллоидного состояния участков цитоплазмы (обратимый пе­реход из геля в золь), что создает условия для

образования псевдоподий; активацию актиновых и миозиновых микрофиламентов, лежащую в основе миграции; усиленную секрецию с выде­лением веществ, облегчающих прикрепление лейкоцита к эндотелию, таких как лактоферрин, катионные белки, фибронектин, интерлейкины.

Лейкоциты выходят из осевого тока крови в плазматический. Этому способствует нарушение реологических свойств крови, замедление кро­вотока, изменение его характера, в частности уменьшение краевой плазматической зоны (рис. 62).

Вследствие возрастания адгезивных свойств не только лейкоцитов, но прежде всего и глав­ным образом эндотелиальных клеток происхо­дит приклеивание лейкоцитов к эндотелию -развивается феномен краевого стояния лейко­цитов (рис. 63).

Повышение адгезивности эндотелия может быть обусловлено усиленной продукцией им ад­гезивных гликопротеинов (лектинов) и других веществ, которые включаются в состав фибри-новой пленки, в норме покрывающей эндотелий

Р

1 2 3

Рис. 62. Схема кровотока в норме и при воспалении: 1 - нормальная циркуляция; осевой ток, краевая плазматическая зона с отдельными лейкоцитами;

2 - замедление кровотока в центральной осевой зоне; видны эритроциты; краевое стояние лейкоци­тов и тромбоцитов; 3 - сильный застой крови; краевое стояние лейкоцитов и тромбоцитов; умень­шение краевой плазматической зоны (по Д.Е. Альперну)

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

Пр

Рис. 63. Краевое стояние лейкоцита в венуле бры­жейки крысы при воспалении: Пр - просвет сосуда;

Эн - эндотелиальная клетка; Пц - перицит; К -

коллагеновые волокна; Я - ядро; Эр - эритроциты.

Электронная микроскопия. хЮООО

(по A.M. Чернуху)

со стороны просвета сосуда. Предполагается так­же, что оно может быть связано с фиксацией на эндотелиальных клетках хематтрактантов, впо­следствии взаимодействующих со специфи­ческими рецепторами на лейкоцитах, или же с усилением экспрессии на эндотелиоцитах рецеп­торов к иммуноглобулину G и фрагменту комп­лемента СЗЬ, что приводит к фиксации здесь сначала IgG и СЗЬ, а уже к ним - лейкоцитов, которые также обладают рецепторами к IgG и СЗЬ.

Первоначальный контакт лейкоцитов с эн­дотелием является весьма непрочным, так что под влиянием кровотока они могут перекатывать­ся по поверхности фибриновой пленки, однако контакт быстро упрочивается. Определенное зна­чение здесь придается электростатическим си­лам. В результате активации отрицательный за­ряд лейкоцита снижается, что уменьшает силы взаимного отталкивания между ним и эндоте-лиоцитом, также обладающим отрицательным за­рядом. Это, в свою очередь, создает условия для образования между лейкоцитом и эндотелием кальциевых мостиков.

По некоторым данным, Са²⁺ и другие двухва­лентные ионы могут играть ключевую роль в прилипании лейкоцитов.

Занявшие краевое положение лейкоциты вы­пускают псевдоподии, которые проникают в меж-эндотелиальные щели, и таким образом «пере-

ливаются» через эндотелиальный слой (рис. 64). Повышенные сосудистая проницаемость и ток жидкости из сосуда в ткань играют роль способ­ствующих факторов эмиграции: чем сильнее, тем легче для лейкоцита прохождение сосудистой стенки. Тем не менее эмиграция - процесс пол­ностью активный. Он требует энергии и осуще­ствляется с усиленным потреблением кислорода и участием ионов кальция и магния, необходи­мых для контрактильных явлений в лейкоците. Оказавшись между эндотелиальным слоем и базальной мембраной, лейкоцит выделяет лизо-сомальные протеиназы, растворяющие ее, а так­же катионные белки, изменяющие коллоидное состояние базальной мембраны (обратимый пе­реход из геля в золь), что обеспечивает повы­шенную проходимость ее для лейкоцита. Иммиг­рировавшие лейкоциты отделяются от наружной поверхности сосудистой стенки и амебоидными

Рис. 64. Эмиграция нейтрофила: 1 - эмигрирующий нейтрофил; Е - эндотелиальная клетка; Ps - длин­ный псевдоподий, расположенный параллельно

эндотелию; 2 - нейтрофил в просвете сосуда; 3,4 - эмигрировавшие нейтрофилы; Р - тромбоцит. Электронная микроскопия. х!5500 (по Марчези)

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

движениями направляются к центру очага вос­паления (рис. 65), что определяется градиентом концентрации хемотаксических веществ в оча­ге. Некоторую роль могут играть электрокине­тические явления, обусловленные разностью потенциалов между отрицательно заряженным лейкоцитом и положительным зарядом ткани, характеризующейся Н⁺-гиперионией.

Первоначально среди лейкоцитов экссудата в очаге острого воспаления преобладают грануло-циты, в основном нейтрофилы, а затем - моно­циты-макрофаги. Позже в очаге накапливаются лимфоциты.

Поскольку замедление кровотока в отдельных разветвлениях микроциркуляторного русла и краевое стояние лейкоцитов могут развиваться весьма быстро, а мигрирующему нейтрофилу достаточно 3-12 мин, чтобы пройти эндотелий, появление гранулоцитов в очаге может наблю­даться уже к 10-й мин от начала воспаления. Скорость аккумуляции нейтрофилов в очаге яв­ляется наивысшей в первые два часа, постепен­но снижаясь в последующие. Количество их до­стигает максимума через 4-6 ч. В этот период лейкоциты очага представлены нейтрофилами более чем на 90%. Гранулоциты фагоцитируют бактерии или иные инородные тела и частицы отмирающих клеточных элементов, параллель­но осуществляя внеклеточную поставку фермен­тов, катионных белков, активных метаболитов кислорода. Одновременно происходит массивное разрушение нейтрофилов, останки которых яв­ляются важным стимулом расширения инфиль­трации, как нейтрофильной, так и моноцитар-ной. Как и в норме, большинство гранулоцитов, вышедших в ткань, никогда не возвращается в кровоток.

Моноциты обычно преобладают в очаге ост­рого воспаления спустя 16-24 ч и достигают пика, как правило, на 3-й сут. Однако миграция моно­цитов из крови в ткань начинается одновремен­но с миграцией нейтрофилов. Предполагается, что вначале меньшая, чем у нейтрофилов, ско­рость аккумуляции моноцитов связана с тормо­жением хемотаксиса моноцитов под влиянием продуктов жизнедеятельности нейтрофилов в течение определенного времени, необходимого для полной выраженности нейтрофильной реак­ции и предупреждения ее моноцитарного конт­роля. В очаге воспаления наблюдаются посте­пенное превращение иммигрировавших моноци-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

тов в макрофаги и созревание последних, в про­цессе которого объем цитоплазмы и органелл в ней увеличивается; в частности, повышается ко­личество митохондрий и лизосом, что имеет су­щественное значение для полноценного выпол­нения макрофагами их функций в очаге. Возра­стает активность пиноцитоза, в цитоплазме уве­личивается количество фаголизосом, повышает­ся число филоподий. Моноциты-макрофаги так­же являются источником медиаторов воспале­ния (ферментов, метаболитов кислорода, цито-кинов), фагоцитируют бактерии, но имеют пре­имущественное значение в фагоцитозе останков погибших клеток, в частности нейтрофилов. Поэтому понятна зависимость аккумуляции мо­ноцитов от предыдущего выхода нейтрофилов. Так, у кроликов с нейтропенией моноциты не появляются в очаге воспаления в течение 16 ч, в то время как в естественных условиях воспа­ления обнаруживаются уже к 4-му ч, а введение в очаг воспаления лейкопеническим животным нейтрофилов восстанавливает обычную аккуму­ляцию мононуклеаров. Известен также хемотак-сический эффект на моноциты лизатов нейтро­филов, обусловленный отчасти катионными бел­ками лизосомальных гранул.

Рис. 65. Схема эмиграции лейкоцитов (по Марчези)

С другой стороны, аккумуляция нейтрофилов во многом зависит от моноцитов. Особенно, ви­димо, это касается той части нейтрофильной инфильтрации, которая связана с усиленным кроветворением, поскольку последнее иниции­руется моноцитарно-макрофагальными гемопо-этическими факторами, в частности интерлей-кином-1, различными типами так называемых

1-1 Зкп № 532

колониестимулирующих факторов - веществ преимущественно белковой природы, ответствен­ных за пролиферацию и дифференцировку в кост­ном мозге кроветворных клеток. В настоящее время выделен ряд хемотаксических пептидов из моноцитов человека для нейтрофилов, кото­рым может принадлежать роль в механизме са­морегуляции лейкоцитарной реакции очага вос­паления. Однако вопрос о механизмах смены клеточных фаз в очаге воспаления, перехода от развертывания воспалительной реакции к ее разрешению относится к наименее изученным в проблеме воспаления.

Клеточный состав экссудата в большой мере зависит от характера и течения воспалительного процесса, в свою очередь определяемых воспа­лительным агентом и состоянием реактивности организма. Так, экссудат особенно богат нейтро-филами, если воспаление вызвано гноеродными микробами; при аллергическом воспалении в очаге содержится много эозинофилов. Хроничес­кие воспалительные процессы характеризуются незначительным содержанием нейтрофилов, пре­обладанием моноцитов и лимфоцитов.

Иммигрировавшие лейкоциты совместно с пролиферирующими клетками местного проис­хождения образуют воспалительный инфильтрат. При этом экссудат с содержащимися в нем клет­ками пропитывает ткань, распределяясь между элементами воспалительного участка и делая его напряженным и плотным. Инфильтрат наряду с экссудатом обусловливает припухлость и имеет значение в возникновении воспалительной боли.

9.3.6. Восстановительные процессы в воспаленной ткани

Пролиферация (proliferatio от лат. proles -потомство, ferre - создавать). Под воспалитель­ной пролиферацией понимают размножение мест­ных клеточных элементов в очаге воспаления. Пролиферация развивается с самого начала вос­паления наряду с явлениями альтерации и экс­судации, но становится преобладающей в более поздний период процесса, по мере стихания экс-судативно-инфильтративных явлений. Перво­начально она в большей мере выражена на пе­риферии очага. Важнейшим условием прогрес-сирования пролиферации является эф­фективность очищения очага воспаления от мик­роорганизмов или другого вредного агента, про-

дуктов альтерации тканей, погибших лейкоци­тов (раневое очищение). Ведущая роль в этом отводится макрофагам - гематогенного (моноци­ты) и тканевого (гистиоциты) происхождения.

Раневое очищение происходит главным обра­зом путем внеклеточной деградации по­врежденной ткани, а также за счет фагоцитоза. Оно осуществляется под регуляторным влияни­ем цитокинов с помощью таких ферментов, как протеогликаназа, коллагеназа, желатиназа. Ак­тивация этих ферментов может происходить под воздействием активатора плазминогена, высво­бождаемого при участии цитокинов из мезенхи-мальных клеток. Простагландины, высвобожда­ясь вместе с ферментами, могут, со своей сторо­ны, индуцировать протеиназы и вносить свой вклад в процессы деградации. Элиминируя остан­ки лейкоцитов и разрушенных тканей, макро­фаги устраняют один из важнейших источников собственной хемотаксической стимуляции и по­давляют дальнейшее развитие местной лейкоци­тарной реакции. По мере очищения очага вос­паления количество макрофагов убывает из-за снижения поступления их из крови. Из очага они уносятся восстанавливающимся током лим­фы в регионарные лимфоузлы, где погибают. Лимфоциты частью погибают, частью превраща­ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, и затем постепенно элиминируются.

Пролиферация происходит главным образом за счет мезенхимальных элементов стромы, а также элементов паренхимы органов. В ней уча­ствуют камбиальные, адвентициальные, эндоте-лиальные клетки. В результате дифференциров-ки стволовых клеток соединительной ткани -полибластов - в очаге появляются эпителиоид-ные клетки, фибробласты и фиброциты. Основ­ными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют ос­новное межклеточное вещество - гликозаминог-ликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры - коллаген, эластин, ре­тикулин. В свою очередь, коллаген является главным компонентом рубцовой ткани.

Процесс пролиферации находится под слож­ным гуморальным контролем. Решающее значе­ние здесь имеют опять-таки макрофаги. Они яв­ляются основным источником фактора роста фибробластов - термолабильного белка, стиму­лирующего пролиферацию фибробластов и син-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

тез коллагена. Макрофаги также усиливают при­влечение фибробластов в очаг воспаления. Важ­ную роль в этом играет секретируемый макро­фагами фибронектин, а также интерлейкин-1. Макрофаги стимулируют пролиферацию эндоте-лиальных и гладкомышечных клеток, базальной мембраны и, таким образом, образование мик­рососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ос­лабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления.

В свою очередь, макрофаги опосредуют регу-ляторное влияние на фибробласты и пролифера­цию Т-лимфоцитов. Последние же активируют­ся протеиназами, образующимися в очаге воспа­ления в результате распада ткани. Протеиназы могут оказывать непосредственное влияние как на макрофаги, так и на фибробласты. Макрофа­ги и лимфоциты могут высвобождать моно- и лимфокины, не только стимулирующие, но и угнетающие фибробласты, выступая в качестве истинных регуляторов их функций.

Фибробласты зависят также от тромбоцитар-ного фактора роста, являющегося термостабиль­ным белком с высоким содержанием цистеина и м.м. ЗООООД. В качестве других факторов роста для фибробластов называют соматотропин, со-матомедины, инсулиноподобные пептиды, инсу­лин, глюкагон.

Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны - термолабильные гликопроте-ины с м.м. 40000Д, являющиеся ингибиторами клеточного деления. Механизм действия состо­ит в инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК. Одним из основных источ­ников кейлонов являются сегментоядерные ней-трофилы. По мере снижения количества нейт-рофилов в очаге воспаления уменьшается содер­жание кейлонов, что приводит к ускорению де­ления клеток. По другим предположениям, при воспалении сегментоядерные нейтрофилы прак­тически не вырабатывают кейлоны и усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деле­ния); соответственно, деление клеток ускоряет­ся, пролиферация усиливается.

Другие клетки и медиаторы могут модулиро­вать репаративный процесс, воздействуя на фун­кции фибробластов, макрофагов и лимфоцитов. Существенное значение в регуляции репаратив-ных явлений имеют также реципрокные взаи­моотношения в системе коллаген - коллагеназа,

стромально-паренхиматозные взаимодействия (Д.Н. Маянский).

Пролиферация сменяется регенерацией. Пос­ледняя не входит в комплекс собственно воспа­лительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима. Она состоит в раз­растании соединительной ткани, новообразова­нии кровеносных сосудов, в меньшей степени -в размножении специфических элементов тка­ни. При незначительном повреждении ткани про­исходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется внача­ле грануляционной тканью - молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается со­единительной тканью с образованием рубца.

9.4. ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Бывают случаи, когда в воспалительных ин­фильтратах с самого начала скапливаются не полиморфноядерные лейкоциты, а моноциты, лимфоциты и их производные. Формирование та­ких скоплений мононуклеарных клеток, полу­чивших название «гранулемы», является пред­посылкой к долгому течению воспаления. Хро­ническое воспаление служит иллюстрацией спра­ведливости высказывания И.И. Мечникова: вос­паление - реакция защитная по своей биологи­ческой сути, но, к сожалению, для организма не всегда достигающая совершенства.

Каковы общие закономерности развития хро­нического воспаления? В отличие от острого вос­паления хроническое начинается не с наруше­ний микроциркуляции и описанных ранее со­бытий в сосудистом русле, а со скопления кри­тического числа раздраженных (активирован­ных) макрофагов в одном месте. Стойкое раз­дражение макрофагов можно вызвать разными способами.

Ряд микробов поглощается макрофагами, но, оказавшись в их фагосомах, не погибает и полу­чает возможность безнаказанно долго жить и размножаться внутри клетки. К таким формам относятся возбудители туберкулеза, проказы, листериоза, токсоплазмоза и многих других ин­фекционных заболеваний. Макрофаги, содержа­щие микробы, переходят в активное состояние и начинают секретировать медиаторы воспале­ния.

Того же результата можно добиться, если за-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

тез коллагена. Макрофаги также усиливают при­влечение фибробластов в очаг воспаления. Важ­ную роль в этом играет секретируемый макро­фагами фибронектин, а также интерлейкин-1. Макрофаги стимулируют пролиферацию эндоте-лиальных и гладкомышечных клеток, базальной мембраны и, таким образом, образование мик­рососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ос­лабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления.

В свою очередь, макрофаги опосредуют регу-ляторное влияние на фибробласты и пролифера­цию Т-лимфоцитов. Последние же активируют­ся протеиназами, образующимися в очаге воспа­ления в результате распада ткани. Протеиназы могут оказывать непосредственное влияние как на макрофаги, так и на фибробласты. Макрофа­ги и лимфоциты могут высвобождать моно- и лимфокины, не только стимулирующие, но и угнетающие фибробласты, выступая в качестве истинных регуляторов их функций.

Фибробласты зависят также от тромбоцитар-ного фактора роста, являющегося термостабиль­ным белком с высоким содержанием цистеина и м.м. 30000Д. В качестве других факторов роста для фибробластов называют соматотропин, со-матомедины, инсулиноподобные пептиды, инсу­лин, глюкагон.

Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны - термолабильные гликопроте-ины с м.м. 40000Д, являющиеся ингибиторами клеточного деления. Механизм действия состо­ит в инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК. Одним из основных источ­ников кейлонов являются сегментоядерные ней-трофилы. По мере снижения количества нейт-рофилов в очаге воспаления уменьшается содер­жание кейлонов, что приводит к ускорению де­ления клеток. По другим предположениям, при воспалении сегментоядерные нейтрофилы прак­тически не вырабатывают кейлоны и усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деле­ния); соответственно, деление клеток ускоряет­ся, пролиферация усиливается.

Другие клетки и медиаторы могут модулиро­вать репаративный процесс, воздействуя на фун­кции фибробластов, макрофагов и лимфоцитов. Существенное значение в регуляции репаратив-ных явлений имеют также реципрокные взаи­моотношения в системе коллаген - коллагеназа,

стромально-паренхиматозные взаимодействия (Д.Н. Маянский).

Пролиферация сменяется регенерацией. Пос­ледняя не входит в комплекс собственно воспа­лительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима. Она состоит в раз­растании соединительной ткани, новообразова­нии кровеносных сосудов, в меньшей степени -в размножении специфических элементов тка­ни. При незначительном повреждении ткани про­исходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется внача­ле грануляционной тканью - молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается со­единительной тканью с образованием рубца.

9.4. ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Бывают случаи, когда в воспалительных ин­фильтратах с самого начала скапливаются не полиморфноядерные лейкоциты, а моноциты, лимфоциты и их производные. Формирование та­ких скоплений мононуклеарных клеток, полу­чивших название «гранулемы», является пред­посылкой к долгому течению воспаления. Хро­ническое воспаление служит иллюстрацией спра­ведливости высказывания И.И. Мечникова: вос­паление - реакция защитная по своей биологи­ческой сути, но, к сожалению, для организма не всегда достигающая совершенства.

Каковы общие закономерности развития хро­нического воспаления? В отличие от острого вос­паления хроническое начинается не с наруше­ний микроциркуляции и описанных ранее со­бытий в сосудистом русле, а со скопления кри­тического числа раздраженных (активирован­ных) макрофагов в одном месте. Стойкое раз­дражение макрофагов можно вызвать разными способами.

Ряд микробов поглощается макрофагами, но, оказавшись в их фагосомах, не погибает и полу­чает возможность безнаказанно долго жить и размножаться внутри клетки. К таким формам относятся возбудители туберкулеза, проказы, листериоза, токсоплазмоза и многих других ин­фекционных заболеваний. Макрофаги, содержа­щие микробы, переходят в активное состояние и начинают секретировать медиаторы воспале­ния.

Того же результата можно добиться, если за-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

ставить макрофаги поглощать не микробы, а неинфекционные частицы, которые клетка не может расщепить или выбросить в среду. Так обстоит дело после введения сложных полиса-харидных комплексов - коррагенана из морских водорослей, декстрана, зимозана из пекарских дрожжей. После внутривенного введения мышам гранул зимозана они захватываются макрофага­ми-резидентами (клетками Купфера) печени и макрофагами интерстиция легкого и переводят их в активное состояние. Через 2-3 сут вокруг таких макрофагов, как вокруг эпицентров, на­чинают скапливаться пришедшие с кровью мо­ноциты и формируется то, что принято назы­вать гранулемой, или мононуклеарным инфиль­тратом.

Привлечение новых моноцитов-макрофагов в зону локализации активированных макрофагов связано с веществами, вызывающими хемотак­сис, которые образуются при их самом деятель­ном участии. Они могут выделяться активными макрофагами уже в готовом виде. Это - лейкот-риены С₄ и Д₍ и простагландины группы Е₂. В то же время активированный макрофаг служит источником субстанций, из которых могут обра­зоваться вышеуказанные вещества. К ним отно­сятся С2, С4, С5, Сб компоненты комплемента, которые превращаются в СЗа, С5а, С567-фрак-ции с высокой хемотаксической активностью под действием протеаз, секретируемых теми же мак­рофагами. Активированные макрофаги секрети-руют биоокислители, которые запускают пере-кисное окисление липидов в мембранах других клеток в зоне инфильтрации. Наконец, такие лизосомальные ферменты, секретируемые мак­рофагами, как коллагеназа, расщепляют колла­ген. Продукты же частичной деградации колла­гена обладают мощной способностью притягивать свежие моноциты в очаг воспаления.

Однако если бы в каком-то участке ткани просто повысилась концентрация веществ, вы­зывающих хемотаксис, это еще не означало бы притока туда новых клеток-эффекторов воспа­ления из крови. Нужно, чтобы наряду с форми­рованием градиента этих веществ произошло повышение проницаемости микрососудов, из которых мононуклеарные лейкоциты могли бы поступать в зону локализации раздраженных макрофагов. Оказалось, что последние не толь­ко сами формируют градиент веществ хемотак­сисом, но и принимают самое деятельное учас-

тие в повышении проницаемости микрососудов. Такие продукты активных макрофагов, как лей-котриены С₄ и Д₄, фактор агрегации тромбоци­тов, О₂~, коллагеназа, активатор плазминогена, в той или иной мере вносят свой вклад в раз­рыхление капилляро-соединительнотканного ба­рьера. Они либо разуплотняют базальную мем­брану капилляров, либо сокращают эндотелиаль-ные клетки и обнажают межэндотелиальные щели, либо действуют тем и другим способом. В результате открывается простор для выхода лей­коцитов из крови и их передвижения в сторону высокой концентрации веществ, вызывающих хемотаксис, где они присоединяются к другим клеткам инфильтрата.

Моноциты, придя в инфильтрат, выделяют фибронектин. Благодаря этому они прочно свя­зываются с матриксом соединительной ткани, прежде всего с коллагеновыми волокнами. Они как бы «становятся на якорь». В английской литературе такое обездвиживание клеток даже получило название «заякоривания» (от англ. anchor - якорь). Если вдуматься, это очень важ­ный момент, ибо «на ходу» фагоциты «не успе­вают решить тех проблем», которые перед ними возникают в очаге воспаления. Так, поглощение объектов фагоцитоза протекает наиболее эффек­тивно лишь после того, как моноциты закреп­ляются и распластываются на структурах соеди­нительной ткани.

Таким образом, активные макрофаги в сос­тоянии не только запускать, но и детерми­нировать весь процесс хронического воспаления. Чаще, однако, в реальных условиях макрофаги работают не в изоляции, а в комплексе с други­ми типами клеток, тоже входящих в состав вос­палительного инфильтрата (гранулемы). Лучше всего изучена функциональная кооперация меж­ду макрофагами и лимфоцитами. Прежде всего эти клетки вступают в тесное взаимодействие в специфическом иммунном ответе, которое все­гда разыгрывается при инфекционном воспале­нии в самом очаге (рис. 66, вклейка). Макро­фаги поглощают и частично разрушают мик­робные антигены в своих фаголизосомах. В мо­дифицированном виде эти антигены вновь «всплывают» на цитоплазменную мембрану мак­рофага, где они вступают в комплексную связь с особыми белками, кодируемыми генами, кото­рые детерминируют силу иммунного ответа. Только в таком сочетании антиген «распознает-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ся» Т-лимфоцитами, в мембране которых для этих целей тоже имеются участки («сайты>> от англ. site - место) с la-структурами. Этот канал взаимодействий макрофага и Т-лимфоцитов в очаге хронического воспаления можно назвать антигензависимым. Он проявляет себя наиболее зримо при тех формах хронического воспаления, которые возникают при микробном заражении и протекают с явлениями гиперчувствительнос­ти замедленного типа (ГЗТ) (см. гл.7).

Наряду с этим макрофаги связаны с лим­фоцитами не только через антигены, но и через свои секреты. Макрофаги выделяют вещества, усиливающие рост лимфоцитов и повышающие их активность (интерлейкин-1). В то же время активно пролиферирующие лимфоциты выделя­ют лимфокины, которые активируют макрофа­ги и резко усиливают их эффекторные функции в очаге хронического воспаления. Большая часть лимфокинов относится к гликопротеинам с мо­лекулярной массой в несколько десятков тысяч цальтон. Например, так называемый фактор тор­можения миграции макрофагов повышает адге-зивность мембран макрофагов и дает им возмож­ность прочно зацепиться за субстрат. Тот же фактор растормаживает секрецию макрофагами медиаторов воспаления.

Кроме фактора миграции, лимфоциты выде­ляют фактор, усиливающий агрегацию макро­фагов, их пролиферацию, слияние макрофагов друг с другом с образованием гигантских много­ядерных клеток, столь характерных для очагов хронического воспаления. В частности, таких клеток особенно много в туберкулезных инфиль­тратах в легких. Лимфокины повышают микро-бицидный потенциал макрофагов, и клетки на­чинают убивать микробы, которые до того в них безнаказанно паразитировали. Это связано с дву­мя обстоятельствами. Во-первых, лимфокины усиливают слияние (конъюгацию) фагосом с лизосомами. Если в фагосомах имеются живые микробы, то такого слияния они часто не вы­держивают и погибают. Во-вторых, лимфокины повышают активность фермента НАДФ-НАДФН-оксидазы, который отвечает за образование в мембранах фагосом О,- и Н₂О₂ - основных микро-бицидных начал фагоцитов.

Итак, пути запуска острого и хронического воспаления принципиально отличаются. При остром воспалении процесс запускается «от со­судов», тогда как при хроническом воспалении

- с территории соединительной ткани, где нахо­дятся активные макрофаги.

Ведущей клеткой острого воспаления - эффек­тором - является нейтрофил, а хронического вос­паления - активный макрофаг. Все другие клет­ки мезенхимы (тучные, лимфоциты, эозинофи-лы) тоже вносят свой вклад в реализацию про­цесса, модулируя реактивность нейтрофилов и макрофагов.