Роль повреждения ткани в развитии воспаления 1 страница

ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ

Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эф-фекторных механизмов, лежащих в основе боль­шого числа воспалительных феноменов, состав­ляющих, в свою очередь, явления альтерации, расстройств микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией и пролиферации (рис. 54).

Роль повреждения ткани в развитии воспаления

Альтерация (alteratio от лат. alterare - изме­нять), или дистрофия, - повреждение ткани, на­рушение в ней питания (трофики) и обмена ве­ществ, ее структуры и функции. Различают пер­вичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация является результатом повреждающе­го воздействия самого воспалительного агента, поэтому ее выраженность при прочих равных

условиях (реактивность организма, локализация) зависит от свойств флогогена. Строго говоря, первичная альтерация не является компонентом воспаления, так как воспаление есть реакция на повреждение, вызванное флогогеном, т. е. на первичную альтерацию. В то же время практи­чески первичные и вторичные альтеративные явления трудно отделимы друг от друга.

Вторичная альтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микро­сосуды и кровь высвободившихся внеклеточно лизосомальных ферментов и активных метабо­литов кислорода. Их источником служат акти­вированные иммигрировавшие и циркулирую­щие фагоциты, отчасти - резидентные клетки. При воспалении у животных с предварительно вызванной лейкопенией альтерация выражена слабо. Определенную роль в альтерации может играть также литический комплекс С5Ь-С9, об­разующийся при активации комплемента плаз­мы и тканевой жидкости.

Таким образом, вторичная альтерация непос­редственно не зависит от воспалительного аген­та, для ее развития нет необходимости в даль­нейшем присутствии флогогена в очаге. Она яв­ляется реакцией организма на уже вызванное вредным началом повреждение. Это неотъемле-

Нейро-

эндокринная

система

Повреждение

•';;.;■■■;-:;:_; -.;;.. ■■..............................

Высвобождение

первичных медиаторов

воспаления

Вторичная альтерация

Экссудация

Высвобождение

вторичных медиаторов

воспаления

Повышение

проницаемости

сосудов

Лейкоцитоз

Гипермия

Костный мозг

Хемотаксис

Эмиграция лейкоцитов

Пролиферация

210

Рис. 54. Общая схема патогенеза воспаления

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

мая часть воспалительного процесса. Более того, это достаточно целесообразный и необходимый компонент воспаления как защитно-приспособи­тельной реакции. Дополнительное встречное повреждение направлено на скорейшее отграни­чение (локализацию) флогогена и (или) повреж­денной под его воздействием ткани от всего орга­низма. Ценой повреждения достигаются и дру­гие важные защитные явления: более выражен­ный микробицидный и литический эффект лизо-сомальных ферментов и активных метаболитов кислорода, поскольку он осуществляется не толь­ко в фагоцитах, но и внеклеточно; вовлечение других медиаторов воспаления и клеток, усилен­ная экссудация, эмиграция и фагоцитоз. В ре­зультате достигается более быстрое завершение воспалительного процесса. Понятно, что альте­рация может быть целесообразной лишь в изве­стных пределах. Так, например, при дисбалансе в системе лизосомальные протеиназы - их инги­биторы возникают избыточные проявления альтерации с преобладанием некроза.

Альтеративные явления при воспалении включают тканевой распад и усиленный обмен веществ («пожар обмена»), приводящие к ряду физико-химических изменений в воспалительной ткани - накоплению кислых продуктов (ацидоз, или Н⁺-гипериония), увеличению осмотическо­го давления (осмотическая гипертензия, или гиперосмия), повышению коллоидно-осмотичес­кого, или онкотического, давления (гиперонкия).

В зависимости от силы повреждающего аген­та, интенсивности и локализации воспаления морфологические проявления альтерации широ­ко варьируют: от едва заметных структурно-функциональных изменений до полной деструк­ции (некробиоз) и гибели (некроз) тканей и кле­ток. Наблюдаются мутное набухание цитоплаз­мы клеток, явления их белковой, жировой и других видов дистрофии. Резко повышается проницаемость мембран клеток и клеточных органелл. Изменения субклеточных структур касаются в первую очередь митохондрий, лизо­сом, рибосом, эндоплазматической сети. Мито­хондрии набухают или сморщиваются, кристы их разрушаются. Повышение проницаемости и повреждение мембран лизосом сопровождаются выходом разнообразных ферментов, играющих роль в разрушении субклеточных структур. Из­меняются форма и величина цистерн эндоплаз-матического ретикулума, в цитоплазме появля-

ются везикулы, концентрические структуры и др. Отмечаются краевое расположение хрома­тина, повреждение мембраны ядра. В строме на­блюдаются мукоидное и фибриноидное набуха­ние вплоть до фибриноидного некроза, раство­рение коллагеновых и эластических волокон.

Повышение обмена веществ при воспалении происходит преимущественно за счет углеводов. Первоначально усиливается как их окисление, так и гликолиз. В основе этого лежит актива­ция соответствующих тканевых ферментов. За­метно увеличивается потребление кислорода вос­паленной тканью. По мере накопления в очаге лейкоцитов, лизосомальные ферменты которых расщепляют углеводы преимущественно анаэроб­ным путем, а также повреждения и снижения количества митохондрий в ходе альтерации яв­ления окисления заметно ослабевают, а глико­лиза - нарастают. Соответственно расщепление углеводов не всегда доходит до конечных про­дуктов - углекислого газа и воды. Дыхательный коэффициент снижается. В ткани накапливают­ся недоокисленные продукты углеводного обме­на - молочная и трикарбоновые кислоты.

Кроме того, вследствие нарушения обмена жиров, белков и распада нуклеиновых кислот в очаге нарастает содержание жирных кислот, кетоновых тел, полипептидов, аминокислот, нук-леотидов (АТФ, адениловая кислота), нуклеози-дов (аденозин). В результате развивается аци­доз. Первоначально он компенсируется тканевы­ми буферными системами и ускоренным крово-и лимфотоком. По мере истощения буферных систем и замедления крово- и лимфотока аци­доз нарастает и становится некомпенсированным. Если в норме концентрация водородных ионов в ткани составляет 0,5* 10 ⁷, т. е. рН равен 7,34, то при воспалении может быть соответственно 25 • 10'⁷ и 5,6 и ниже (рис. 55). Чем острее про­текает воспалительный процесс, тем более вы­ражен ацидоз. Так, при остром гнойном воспа­лении рН составляет 6,5-5,39, а при хроничес­ком - 7,1-6,6. Ацидоз имеет некоторое значение в развитии воспалительных феноменов, напри­мер в повышении проницаемости сосудов. Он со­здает благоприятные условия для реализации разрушительных эффектов лизосомальных фер­ментов, в частности гликозидаз, расщепляющих углеводные компоненты матрикса соединитель­ной ткани.

Наряду с Н⁺-гиперионией, в очаге нарастает

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

содержание и других ионов - калия, натрия, кальция. Это обусловлено разрушением клеток и усиленной диссоциацией в кислой среде со­лей. Вследствие опережающего повышения уров­ня внеклеточного калия нарушается соотноше­ние ионов калия и кальция (дизиония). Одно­временно нарастает молекулярная концентрация, поскольку в процессе тканевого распада и уси­ленного обмена веществ происходит расщепле­ние крупных молекул до множества мелких. Вследствие повышения ионной и молекулярной концентрации развивается гиперосмия. Так, если в норме депрессия межклеточной жидкости со­ставляет - 0,62°, т. е. осмотическое давление рав­но 8 атм, то при гнойном воспалении - соответ­ственно - 0,80° и 19 атм.

1: 2: з i 4

Рис. 55. Схематическое изображение разреза через воспалительный отек кожи: I - изменения осмоти­ческого давления (Д°С) в разных зонах очага воспа­ления: 1 - центр воспаления; 2 - зона полнокровия; 3 - зона явного отека; 4 - зона латентного отека.

II - изменения концентрации ионов водорода: 1 - центр гнойного воспаления; 2 - зона воспали­тельного инфильтрата; 3 - зона периферического отека; 4 - зона перехода к нормальному состоянию (по Шаде)

В результате физико-химических изменений воспаленной ткани, расщепления белков до по­липептидов и аминокислот с увеличением кон­центрации последних происходит увеличение дисперсности коллоидов, их способности притя­гивать и задерживать воду. Развивается гипер-онкия. Изменения осмотического и онкотичес-кого давления являются важным фактором экс­судации и, соответственно, воспалительного оте­ка.

9.3.2. Медиаторы воспаления

В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообраз­ных медиаторов и модуляторов воспаления

(табл. 34). Под медиаторами (посредниками) вос­паления понимают биологически активные ве­щества, ответственные за возникновение или поддержание тех или иных воспалительных яв­лений, например повышенной сосудистой про­ницаемости, эмиграции и т. д. Это те же веще­ства, которые в условиях нормальной жизнеде­ятельности организма, образуясь в различных органах и тканях в физиологических концент­рациях, ответственны за регуляцию функций на клеточном, тканевом уровне. При воспалении, высвобождаясь (вследствие активации клеток и жидких сред) в больших количествах, они при­обретают новое качество - медиаторов воспале­ния. Практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т. е. способны уси­ливать или ослаблять выраженность воспалитель­ных явлений. Это обусловлено комплексностью их влияния и взаимодействием их как с клетка­ми-продуцентами этих веществ, так и между собой. Соответственно эффект медиатора может быть добавочным (аддитивным), потенцирующим (синергистическим) и ослабляющим (антагонис­тическим), а взаимодействие медиаторов возмож­но на уровне их синтеза, секреции или эффек­тов. Медиаторное звено является основным в патогенезе воспаления. Оно координирует взаимодействие множества клеток - эффекторов воспаления, смену клеточных фаз в очаге воспа­ления. Соответственно патогенез воспаления можно представить как цепь множественных межклеточных взаимодействий, регулируемых медиаторами - модуляторами воспаления.

Все известные медиаторы воспаления по про­исхождению можно разделить на гуморальные (образующиеся в жидких средах - плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко вто­рым - вазоактивные амины, производные ара-хидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомаль-ные факторы, цитокины (монокины), лимфоки-ны, активные метаболиты кислорода, нейропеп-тиды. В то время как все гуморальные медиато­ры являются предсуществующими, т. е. имеют­ся в виде предшественников до активации пос­ледних, среди клеточных медиаторов можно

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Медиаторы воспаления

Таблица 34

Происхож­дение	Основные группы	Основные медиаторы	Основные источники	Основные эффекты
1, Гумораль­ные'	Производные комплемента	С5Ь-С9 С5а des Arg С5а СЗа	Плазма Тканевая жидкость	Тканевая деструкция (С5Ь-С9) Активация лейкоцитов Повышение проницаемости сосудов (С5а, СЗа) Дегрануляция тучных клеток (С5а, СЗа) Спазм гладкой мускулатуры (СЗа)
Кинины	Брадикинин Каллидин	Плазма Тканевая жидкость	Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Спазм гладкой мускулатуры Угнетение гранулоцитов Стимуляция лимфоцитов и фибробластов Боль
Факторы свертывающей системы крови	Фибринопептиды Продукты дегра­дации фибрина	Плазма	Активация лейкоцитов Усиление фагоцитоза
II.Клеточные 1.Предсуще-ствующие i t	Вазоактивные амины	Гистамин	Базофилы Тучные клетки Тромбоциты	Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Спазм гладкой мускулатуры
Серотонин	Тромбоциты	Зуд Угнетение гранулоцитов Стимуляция моноцитов-макрофагов и фиб­робластов
Лизосомаль-ные факторы	Протеиназы	Гранулоциты Моноциты-макрофаги	Тканевая деструкция Усиление эмиграции и фагоцитоза Стимуляция моноцитов-макрофагов и фиб­робластов Пролиферация и активация лимфоцитов
Неферментные катионные белки	Гранулоциты	М икробицидность Повышение проницаемости сосудов Цегрануляция тучных клеток Адгезия и эмиграция лейкоцитов
Нейропептиды	Вещество Р Кальцитонин-генродственный пептид Нейрокинин А	С-волокна афферентных нейронов	Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Цегрануляция тучных клеток Спазм гладкой мускулатуры
Нейромедиато-ры	Ацетилхолин	Холинергичес-кие нейроны	Вазодилятация Спазм гладкой мускулатуры Стимуляция лейкоцитов
2. Вновь образующие­ся	Производные арахидоновой кислоты (эй-козаноиды) •	Простагландины	Моноциты-макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Активация лейкоцитов Вазодилятация Боль
Тромбоксаны	Моноциты-макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Агрегация тромбоцитов Спазм гладкой мускулатуры Активация гранулоцитов
Лейкотриены Гидроокси- и гидропероксиэй-козатетраеновые кислоты Липоксины	Моноциты-макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Активация лейкоцитов Повышение проницаемости сосудов (LTC4, D4, E4) Вазодилятация Спазм гладкой мускулатуры (LTC4, D4, E4, липоксины)

* Все предсуществующие.

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

Продолжение табл. 34

Происхож­дение	Основные группы	Основные медиаторы	Основные источники	Основные эффекты
	Фосфолипиды	Фактор, активиру­ющий тромбоциты	Гранулоциты Тучные клетки Моноциты-макрофаги	Спазм гладкой мускулатуры Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Активация лейкоцитов Агрегация тромбоцитов
Монокины	Интерлейкин-1 Фактор некроза опухоли	Моноциты-макрофаги	Активация лейкоцитов и других клеток Пролиферация и активация лимфоцитов Усиление фагоцитоза Стимуляция пролиферации и активации фибробластов Стимуляция тканевой деструкции
Лимфокины	Фактор, активиру­ющий макрофаги Фактор, угнетаю­щий макрофаги Интерлейкин-2	Т-лимфоциты	Активация и угнетение макрофагов Стимуляция гранулоцитов и лимфоцитов Активация естественных киллеров
Активные формы кисло­рода	Супероксид-анион Гидроксил-анион Пергидроксил-анион Синглетный кислород Перекись водоро­да Гипохлорид	Гранулоциты Моноциты-макрофаги	Тканевая деструкция Активация гранулоцитов Стимуляция фагоцитоза Угнетение моноцитов
Другие малые молекулы	Окись азота	Моноциты-макрофаги Гранулоциты	Тканевая деструкция Активация гранулоцитов

выделить как предсуществующие (депонирован­ные в клетках в неактивном состоянии) - вазо-активные амины, лизосомальные факторы, ней-ропептиды, так и вновь образующиеся (т. е. про­дуцируемые клетками при стимуляции) - эйко-заноиды, цитокины, лимфокины, активные ме­таболиты кислорода.

Тучные клетки

-*

СЗа,С5а

г

Гистамин

Секреция протеаз и прочих медиаторов воспаления

Нарушение проницаемости капилляров

I \vKani

Миграция клеток-эффекторов в очаг воспаления

Фракции комплемента

Рис. 56. Связь комплемента с тучными клетками в очаге острого воспаления

Из гуморальных медиаторов воспаления наи­более важными являются производные комп­лемента. Среди почти 20 различных белков, об­разующихся при активации комплемента, непос­редственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, СЗа, СЬ и комплекс С5Ь-С9. При этом С5а и в меньшей степени СЗа являются медиаторами острого воспаления. СЗЬ опсонизи-рует патогенный агент и, соответственно, спо­собствует иммунной адгезии и фагоцитозу. Ком­плекс С5Ь-С9 ответствен за лизис микроорганиз­мов и патологически измененных клеток. Ис­точником комплемента служат плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленная поставка плазменного комплемента в ткань яв­ляется одним из важных назначений экссуда­ции. Образующийся из С5а в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N С5а des Arg и СЗа повышают проницаемость пост­капиллярных венул. При этом С5а и СЗа, буду­чи анафилатоксинами (т. е. либераторами гис-тамина из тучных клеток), повышают проница­емость как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 56). Эффект С5а des Arg не свя-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

зан с гистамином, но является нейтрофилзави-симым, т.е. осуществляется за счет факторов про­ницаемости, высвобождаемых из полиморфноя-дерных гранулоцитов, - лизосомальных фермен­тов и неферментных катионных белков, актив­ных метаболитов кислорода. Кроме того, С5а и С5а des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них СЗа практически не обладает хемотакси-ческими свойствами. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин, но и интерлейкин-1, простагландины, лейкот-риены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простаглан-динами и веществом Р.

Кинины - вазоактивные пептиды, об­разующиеся из кининогенов (а₂-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (нона-пептид брадикинин) и в тканевой жидкости (декапеп-тид лизилбрадикинин, или каллидин). Пуско­вым фактором активации калликреин-кинино-вой системы является активация при поврежде­нии ткани фактора Хагемана (XII фактор свер­тывания крови), превращающего прекалликре-ины в калликреины. Кинины опосредуют рас­ширение артериол и повышение проницаемости венул путем контракции эндотелиальных кле­ток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное дав­ление. Кинины угнетают эмиграцию нейтрофи-

лов, модулируют распределение макрофагов, сти­мулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Они также усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллаге­на и, следовательно, могут иметь значение в ре-паративных явлениях в патогенезе хроническо­го воспаления. Один из наиболее значимых эф­фектов кининов - активация рефлексов путем раздражения окончаний чувствительных нервов, что обусловливает возникновение воспалитель­ной боли. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов -вазодилятация, сокращение гладкой мускулату­ры, боль - связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.

Активация фактора Хагемана запускает не только процесс кининообразования, но и свер­тывания крови и фибринолиза. При этом обра­зуются такие медиаторы, как фибринопептиды и продукты деградации фибрина, которые явля­ются мощными хематтрактантами. Кроме того, фибринолиз и образование тромбов в сосудах очага имеют существенное значение как в пато­логических, так и в защитных явлениях воспа­ления.

Из клеточных медиаторов первостепенный интерес вызывают эйкозаноиды (рис. 57), по-

ФОСФОЛИПИДЫ

I

ФОСФОЛИПАЗА-А₂

^соон

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

ЛИПООКСИГЕНАЗА 5-НРЕТЕ,.

соон

\

ЦИКЛООКСИГЕНАЗА

V

NSAID

(индометацин,аспирин)

о

11-НРЕТЕ -■>. I

СООН

•ч

о-

ЛЕЙКОТРИЕН В4 (LTBJ

О(О)Н PGG2 i PGH

ТХА, PGD2

PGF2o PGI2 HHT 1 1 , 6 KETD-MDA PGE|C,

О, I

Рис. 57. Образование лейкотриенов и простагландинов из мембраны клетки (по D. Gemsa et al., 1982) Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ.. 215

ЛЕЙКОТРИЕН С„ (LTC₄,SRS)

ЛЕЙКОТРИЕН A, (LTA,)

ГЛЮТАТИОН-Э-ТРАНСФЕРАЗА

у-ГЛЮТАМИЛ ТРАНСПЕПТИДАЗА

ЛЕЙКОТРИЕН

GLu

скольку скорее всего именно они являются цен­тральным медиаторным звеном воспалительной реакции. В пользу этого свидетельствуют про­должительное поддержание продукции эикоза­ноидов в очаге, их тесная связь с ключевым событием воспалительного процесса - лейко­цитарной инфильтрацией, мощный противовос­палительный эффект ингибиторов их синтеза. Основную роль в продукции эикозаноидов в очаге воспаления играют лейкоциты, особенно моно­циты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления почти всегда оказываются про-стагландин (ПГ) Е₂, лейкотриен (ЛТ) В₄ и 5-гид-роксиэйкозатетраеновая кислота (5-ГЭТЕ). Обра­зуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан (Ткс) A,, IirF₂a, ПГБ₂, простацик-лин (ПГ1₂), ЛТС₄, ЛТБ₄, ЛТЕ₄, другие ТЭТЕ.

Главными эффектами эикозаноидов при вос­палении являются влияния на лейкоциты. ПГ, Ткс и особенно ЛТ как мощные хематтрактанты играют, таким образом, важную роль в механиз­мах самоподдержания лейкоцитарной инфильт­рации. ПГ сами не повышают сосудистую прони­цаемость, но, будучи сильными вазодилятатора-ми, усиливают гиперемию и, следовательно, эк­ссудацию. ЛТС₄, ЛТБ₄, ЛТЕ, повышают прони­цаемость сосудов путем прямой контракции эн-дотелиальных клеток, а ЛТВ₄ - как нейтрофил-зависимый медиатор. ПГ и ЛТ имеют значение в генезе воспалительной боли. При этом ПГЕ₂, не обладая прямой болевой активностью, повы­шает чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. ПГЕ₂ является сильным жароповы-шающим агентом, и лихорадка при воспалении может быть отчасти обусловлена его высвобож­дением. ПГ играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию экссудации, эмиг­рации и дегрануляции лейкоцитов, фагоцитоза. Так, например, ПГЕ способны потенцировать раз­витие отека, вызванного гистамином или бради-кинином, а ПГГ^а, напротив, ослаблять. Анало­гичные отношения между ПГЕ и nFF₂a распро­страняются также на эмиграцию лейкоцитов.

Особо широкий спектр взаимодействий с дру­гими медиаторами воспаления характерен для ЛТ. Они синергистически взаимодействуют в отношении бронхоспазма с гистамином, ацетил-

холином, ПГ и Ткс, стимулируют высвобожде­ние ПГ и Ткс. Модуляторная функция эикоза­ноидов осуществляется через изменения соотно­шения циклических нуклеотидов в клетках.