Нарушение обмена аминокислот

Аминокислоты поступают в кровь и ткани из пищеварительного тракта; кроме того, они обра­зуются при деструкции тканевых белков под действием внутриклеточных катепсинов (проте­иназ).

Основная часть аминокислот используется в организме в качестве строительных блоков при синтезе белков. Кроме того, аминокислоты ис­пользуются для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований, гормонов, тема, различных биологически активных пептидов (интерлейки-ны, факторы роста и т.д.), меланина, глюкозы, жирных кислот и ряда других веществ. Глицин и глутамат играют роль нейромедиаторов в ЦНС. Аминокислоты, не использованные для выше­упомянутых целей, подвергаются окислению до СО₂ и Н₂О с освобождением энергии. В норме при окислении аминокислот освобождается 10-15% образующейся в организме энергии. Окис­ление аминокислот усиливается при избыточном поступлении их в организм, при голодании, са­харном диабете, гипертиреозе, снижении синте­за белков и некоторых других состояниях.

Окислению аминокислот предшествует от­щепление от них аминогруппы и превращение в а-кетокислоты. Согласно существующим пред­ставлениям дезаминирование аминокислот осу­ществляется в два этапа. Первоначально проис­ходит перенос аминогруппы аминокислоты на сс-кетоглутаровую кислоту (трансаминирова-ние). В результате образуются глутаминовая кислота и та или иная кетокислота (например, из аланина - пировиноградная).

соон

СН3

соон

сн₂

сн₃

С = 0 + СН2

CH2

НС NH₂

НС

i I

С = 0

NH2

СООН

СООН

СООН а-кетоглутаровая Пировиноградная Глутаминовая

кислота

кислота

СООН Алании

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Процесс трансаминирования катализируется трансаминазами, коферментом которых являет­ся пиридоксальфосфат. Образовавкгаяся при этом процессе глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию, т.е. отщеп­лению аминогруппы под действием глутаматде-гидрогеназы с образованием иона аммония (NH₍') и а-кетоглутаровой кислоты, которая может сно­ва вступить в реакцию трансаминирования или окислиться в цикле трикарбоновых кислот. Ке-токислоты, образующиеся при трансаминирова-нии (например, пировиноградная), также могут окислиться до СО₂ и Н₂О подобно глюкозе и жирным кислотам. Поскольку реакции транса­минирования и окислительного дезаминирова-ния могут идти как в прямом, так и в обратном направлении, то они играют роль не только в превращении аминокислот в кетокислоты, но и в образовании из кетокислот ряда заменимых аминокислот в том случае, если организм испы­тывает в них потребность. Кроме того, кетокис­лоты могут быть использованы для синтеза глю­козы.

Нарушение процесса трансаминирования в целом организме происходит при гиповитами­нозе В₆, при недостатке а-кетокислот (голодание, сахарный диабет). Нарушение трансаминирова­ния в отдельных органах, например в печени, происходит при некрозе клеток, что сопровож­дается выходом трансаминаз в кровь. Такое же явление имеет место при инфаркте миокарда. В поврежденных клетках может быть нарушен синтез белковой части трансаминаз.

Процесс окислительного дезаминирования снижается не только в связи с ослаблением трансаминирования, но и при гипоксии, гипо-витаминозах В₂, РР, С, белковом голодании.

Нарушение процессов трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот ограничивает их использование для синтеза глю­козы, жирных кислот, заменимых аминокислот, а также их окисление с освобождением энергии. При этом повышается содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и в моче (ги-пераминоацидемия и гипераминоацидурия), снижается синтез мочевины. Такие нарушения особенно выражены при обширных повреждени­ях гепатоцитов (вирусные и токсические гепа­титы и др.), так как в этих клетках метаболизм аминокислот происходит наиболее интенсивно.

Наряду с вышеупомянутой внепочечной ги-пераминоацидурией, обусловленной усиленным

поступлением аминокислот из крови в мочу, су­ществует почечная форма гипераминоациду-

рии, связанная с нарушением реабсорбции ами­нокислот в почечных канальцах, при этом со­держание аминокислот в сыворотке крови нор­мально или даже понижено (см. гл. 18). Гипер-аминоацидурия (физиологическая) может наблю­даться у детей раннего возраста в связи с функ­циональной неполноценностью (незрелостью) эпителия почечных канальцев; у беременных женщин повышается экскреция с мочой гисти-дина и ряда других аминокислот.

Одним из путей метаболизма аминокислот является их декарбоксилирование, которое со­стоит в отщеплении от аминокислоты СО₂. В ре­зультате образуются биогенные амины: гиста-мин - из гистидина, серотонин - из 5-окситрип-тофана, тирамин - из тирозина, у-аминомасля-ная кислота (ГАМК) - из глутаминовой, дофа­мин - из диоксифенилаланина и некоторые дру­гие.

NH,
| Фермент

НС=С—СН„—С — СООН—► НС = С—СН, —СН_г

I NH

I н

i i i

HN \ СН

-со_г

NH,

NH

HN \

Сн

Гистамин

L-гистидин

Этот процесс катализируется декарбоксила-зами, коферментом которых является пиридок­сальфосфат (витамин В_с); при его дефиците об­разование биогенных аминов снижается. В час­тности, уменьшается образование у-аминомасля-ной кислоты, которая является основным тор­мозным нейромедиатором, как следствие этого наблюдается частое развитие судорог. Биогенные амины обладают высокой физиологической ак­тивностью. Наряду с ГАМК, серотонин и дофа­мин являются также нейромедиаторами в ЦНС, их повышенное или пониженное содержание в ткани мозга играет роль в патогенезе некоторых форм нейропатологии (нервной депрессии, пар­кинсонизма, шизофрении). Повышенное образо­вание в организме серотонина, наиболее выра­женное при карциноиде (опухоль, развивающа­яся из энтерохромафинных клеток кишечника), сопровождается спазмом мускулатуры бронхов и кишечника, диареей, усилением агрегации тромбоцитов; кроме того, серотонин является мощным вазоконстриктором. Хорошо известна роль гистамина в появлении болевых ощущений,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

развитии воспаления и аллергических реакции, в том числе анафилактического шока.

Устранение избытка биогенных аминов про­исходит при участии аминооксидаз, которые катализируют превращение их в альдегиды пос­ле отщепления аминогруппы в виде NH._r Серо-тонин превращается в оксииндолилуксусную кислоту, которая выделяется с мочой.

Наследственные нарушения обмена некото­рых аминокислот. Существуют многочисленные заболевания, обусловленные нарушением мета­болизма аминокислот. С расстройствами мета­болизма фенилаланина связано заболевание фе- нилкетонурией. К этому приводит мутация гена, необходимого для образования фермента фенил-аланингидроксилазы, при участии которой про­исходит превращение фенилаланина в тирозин. При отсутствии данного фермента наблюдается накопление в организме фенилаланина и проме­жуточных продуктов его метаболизма - фенил-пировиноградной, фенилуксусной и фенилмолоч-ной кислот, которые оказывают токсическое дей­ствие на мозг ребенка. Фенилпируват выделяет­ся с мочой, где его можно обнаружить. Основ­ные проявления фенилкетонурии - умственная отсталость, психозы, судорожные припадки, эк­зема, мышиный запах [Марри Р. и соавт., 1993]. Предотвратить развитие болезни можно только ранним переводом ребенка на диету с очень низ­ким содержанием фенилаланина. Болезнь насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу.

Одним из заболеваний, обусловленных нару­шением метаболизма тирозина, является алкап-тонурия. Развитие ее связано с генетически обус­ловленным дефицитом фермента оксидазы гомо-гентизиновой кислоты, которая является одним из продуктов метаболизма тирозина. В связи с указанным дефектом гомогентизиновая кислота в большом количестве выделяется с мочой, при­давая ей темно-коричневую окраску. Кроме того, гомогентизиновая кислота накапливается в со­единительной и хрящевой тканях, также обус­ловливая их темное окрашивание (охроноз). Может развиться артрит. Передача дефектного гена осуществляется по аутосомно-рецессивно­му типу. Нарушением метаболизма тирозина обусловлены и такие заболевания, как тирози-ноз (тирозинемия) и альбинизм.

Гистидинемия - заболевание, связанное с за­медлением превращения гистидина в уроканат вследствие дефицита фермента гистидазы. В

крови и моче обнаруживается повышенное со­держание гистидина. Большинство больных ги-стидинемией характеризуются умственной отста­лостью и дефектами речи. Заболевание наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу.

Цистиноз - наследственное заболевание, ха­рактеризующееся отложением кристаллов цис-тина во многих тканях и органах, что связыва­ют с нарушением функции лизосом. В моче по­вышено содержание всех аминокислот. Леталь­ный исход наступает в раннем детском возрасте вследствие развития острой почечной недоста­точности.

11.6.5. Нарушение конечного этапа обмена белка и аминокислот

Конечным продуктом обмена белка и амино­кислот является мочевина, выделяющаяся из организма с мочой. Синтез мочевины осуществ­ляется гепатоцитами в орнитиновом цикле. Об­разование мочевины имеет большое физиологи­ческое значение, так как благодаря этому про­цессу происходит обезвреживание высоко ток­сичного продукта - аммиака, отщепляющегося от аминокислот при их дезаминировании, а так­же поступающего в кровь из кишечника. Обезв­реживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, в том числе в мозге, дости­гается путем реакции амидирования, т.е. при­соединение его к аспарагиновой и в особенности глутаминовой кислотам с образованием аминов аспарагина и глутамина. Процесс амидирования, так же как и образование мочевины, идет с по­треблением энергии, источником которой явля­ется АТФ.

Синтез мочевины понижается при длитель­ном белковом голодании (недостаток ферментов), при заболеваниях печени (циррозы, острые ге­патиты с повреждением большого числа гепато-цитов, отравление печеночными ядами), а так­же при наследственных дефектах синтеза фер­ментов, участвующих в орнитиновом цикле об­разования мочевины (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинат-лиазы). При нарушении синтеза мочевины ко­личество ее в крови и моче снижается и нарас­тает содержание аммиака и аминокислот, т.е. резидуального азота (продукционная гиперазо­темия). Гипераммониемия играет важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии и комы.

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к а-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глу-таминовую, и ее окисление в цикле трикарбоно-вых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ.

Другой причиной накопления небелковых азотистых продуктов в крови (креатинин, моче­вина) является нарушение выделительной фун­кции почек при острой и хронической почечной недостаточности или при нарушении проходи­мости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретен-ционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы.

Возможно развитие смешанной (комбиниро­ванной) формы гиперазотемии, при которой повышенный распад белка в тканях сочетается с недостаточным выведением азотистых продук­тов с мочой. Такое сочетание возможно при ост­рой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдав-лении тканей (синдром раздавливания). К ком­бинированной форме гиперазотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникаю­щая при неукротимой рвоте, стенозе приврат­ника и профузных поносах.

11.7. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) яв­ляется главной составной частью хромосом. Спе­цифика ее структуры определяет возможность передачи наследственной информации от роди­телей потомству и от исходной клетки к дочер­ним в процессе деления. На молекуле ДНК осу­ществляется синтез всех видов РНК (транскрип­ция), в том числе информационной РНК, кото­рая является матрицей для синтеза специфичес­ких для данного организма белков.

В обмене нуклеиновых кислот можно выде­лить следующие этапы: 1) расщепление посту­пающих с пищей нуклеопротеидов в кишечнике с последующим всасыванием в кровь продуктов

их гидролиза; 2) эндогенный синтез ДНК и РНК; 3) распад нуклеиновых кислот под действием внутриклеточных нуклеаз с образованием конеч­ных продуктов их обмена и выведением из орга­низма.

Нарушение усвоения поступающих с пищей нуклеиновых кислот и продуктов их гидроли­за не имеет существенного значения, так как все высокоорганизованные существа способны синтезировать необходимые для них нуклеино­вые кислоты из имеющихся в клетках метабо­литов. Поступившие из кишечника в кровь нук-леотиды, пуриновые и пиримидиновые основа­ния не включаются ни в синтезируемые нукле­иновые кислоты, ни в пуриновые и пиримиди­новые коферменты, такие как АТФ и НАД, а расщепляются с образованием конечных продук­тов - мочевой кислоты и мочевины. Но при па­рентеральном введении нуклеозидов и нуклео-тидов они включаются в молекулы ДНК и РНК.

11.7.1. Нарушение эндогенного синтеза ДНК и РНК

Образование новых молекул ДНК и РНК про­исходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактив­ного изотопа фосфора (^:12Р) в их молекулы. Син­тез ДНК наиболее интенсивно протекает в тех тканях, где постоянно происходит регенерация клеток (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митоти-ческого цикла) количество ДНК в ядре удваива­ется, что является необходимым условием удво­ения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезиру­ющих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистая же­лудка и кишечника, поджелудочная железа).

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках дос­таточного количества пуриновых и пиримиди-новых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их произ­водных (аспарагиновая кислота, глицин, серии,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

глутамин), а также аммиак и С0₂ (рис. 99). Ри-боза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезок-сирибозу.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кис­лоты и витамина В_]9.

При дефиците фолиевой кислоты наруша­ется использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований.

Витамин В₁₂ необходим для образования не­которых коферментных форм фолиевой кисло­ты, при дефиците которых нарушается превра­щение диоксиуридинмонофосфата в дезоксити-мидилат посредством метилирования при помо­щи N⁵, N¹⁰- метилентетрагидрофолата в реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой. В резуль­тате нарушается синтез тимидина, что лимити­рует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образова­ние ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы ми-тотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенера­ции в костном мозге и в других быстро обновля­ющихся тканях. Задержка митозов сопровожда­ется увеличением размеров клеток, что, по-ви­димому, связано с удлинением интерфазы. Наи­более демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга: появля­ются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании их образуются эритроциты боль­ших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, ме-тамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Ги­гантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влага­лища. Вследствие замедления процессов регене­рации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбо-цитопения, атрофические изменения в слизис­той пищеварительного тракта.

Дефицит витамина В₁₂ у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при на­рушении его всасывания в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами; други-

СО₂

I Глицин
Аспартат у i

/ ⁷