Эмиграция лейкоцитов

Наряду с микроциркуляторными изменениями в очаге воспаления происходят характерные изменения функций ряда клеточных элемен­тов, обусловленные их активацией. Активируются эндотелиоциты, различные популяции лейкоцитов, тромбоциты, клетки соединитель­ной ткани и др. Эти клеточные процессы определяют защитную функ­цию воспаления.

Для обобщающей характеристики этих процессов приняты терми­ны: эмиграция клеточных элементов, то есть их выход за пределы микрососудов в ткани и пролиферация.

В ходе воспалительной реакции в результате внедрения пато­генных возбудителей или повреждения какой-либо другой природы имеет место активация макрофагов.

Это проявляется фагоцитозом и выделением большого количест­ва регуляторных молекул главным образом пептидной природы - цитокинов. Цитокины в свою очередь активируют множество других клеток-мишеней. Цитокины - интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8) и фактор некроза опухолей (ФНО) и др. в очаге воспаления активируют эндотелиоциты и нейтрофилы.

Активация эндотелиоцитов и нейтрофилов под влиянием ИЛ-1 и ФНО проявляется во-первых в появлении на их мембранах особых адгезивных молекул (адгезинов), относящихся к классам селектинов и интегринов. В результате нейтрофилы выходят из кровотока к со­судистой стенке и "прокатывается" по эндотелию, а затем "прили­пают" - фиксируются к эндотелиоцитам в местах межэндотелиальных контактов. Потом нейтрофилы формируют псевдоподии, проникающие между эндотелиальными клетками и как бы "переливаясь" в псевдо­подии в конце концов выходят за пределы сосудов. "Прокатывание" осуществляется с помощью адгезинов типа селектинов, "прилипание" и прохождение в межэндотелиальные пространства с помощью интегринов.

Неактивированные нейтрофилы и эндотелиоциты взаимодейство­вать не могут и эмиграция нейтрофилов не происходит.

Наследственный дефект по одному из адгезинов эндотелиоцитов (болезнь неадгезивных лейкоцитов) снижает сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям.

Активация эндотелиоцитов проявляется выделением в кровь нескольких прокоагулянтных факторов и их пролиферацией и при формировании грануляционной ткани.

Состояние активации эндотелиоцитов достигает пика за 4-6 часов после воздействия ИЛ-1 и других активаторов. Исходный уровень активности, в том числе освобождение мембраны от адгезинов, восстанавливается за 24-36 часов, если нет повторных акти­вирующих воздействий.

Мембрана нейтрофила быстро теряет адгезивные молекулы после прохождения нейтрофила через стенку капилляра.

Наряду с адгезивностью, активация нейтрофилов в очаге вос­паления проявляется хемотаксисом, фагоцитозом, бактерицидностью и апоптозом - запрограмированной гибелью нейтрофила после его выхода в ткани.

Хемотаксис обусловлен рядом факторов. Это моноцитарный цитокин йнтерлейкин-8 (ИЛ-8), метаболиты арахидоновой кислоты - лейкотриены, активированные компоненты системы комплемента, факторы, продуцируемые базофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами-эффекторами ГЗТ и мн. др.

Фагоцитоз - важнейший механизм защитного действия воспали­тельной реакции впервые описанный И.И. Мечниковым.

Бактерицидные механизмы нейтрофила разнообразны. Одним из важнейших является так называемый "респираторный взрыв" - резкое увеличение потребления О₂ (в 10-15 раз) и внемитохондриального окисления. Образующиеся при этом свободные радикалы перекиси во­дорода, супероксидного аниона, гидроксильного радикала, синглетного кислорода повреждают микробы. Особо мощным повреждающим действием обладает система: миелопероксидаза + перекись водоро­да + галогены.

По современным представлениям, возможно, наиболее важным бактерицидным фактором является радикал NO ^-.

Хорошо известно бактерицидное действие таких факторов, как лизоцим, катионные белки, лактоферрин. Недавно были изучены пептиды с "антибиотическим" действием, так называемые дефензины.

Экзоцитоз нейтрофилов способствует проявлению их внекле­точной бактерицидности. В результате экзоцитоза, апоптоза выхо­дят также гидролитические лизосомальные ферменты. Это приводит к активации систем ограниченного протеслиза, а также простагландин-тромбоксановой системы и накоплению БАВ. Если ферментов очень много, может происходить расплавление тканевых структур и формирование таких форм гнойного воспаления, как абсцессы и флегмоны.

Преимущественная эмиграция нейтрофилов характерна для на­чального периода воспаления, они выполняют исключительно важную работу по очистке тканей от патогенных возбудителей и необрати­мо поврежденных фрагментов самих тканевых структур.

Постепенно начинает преобладать эмиграция моноцитов.Моноцит, покидая сосуд, превращается в экссудативный моно­цит-макрофаг, затем в незрелый и зрелый макрофаг. Зрелые макро­фаги по структурно-функциональным характеристикам разделяются на фагоцитарные и секреторные макрофаги.

В отличие от нейтрофилов, которые располагаются преимущест­венно в центре очага воспаления, макрофаги размещаются по пери­ферии, образуя своеобразный вал (предшественник грануляционного вала), отграничивающий очаг воспаления от неповрежденной ткани. Сначала формируется нейтрофильно-макрофагальный вал, затем макрофагальный и наконец, макрофагально-фибробластный вал, который непосредственно трансформируется в грануляционную ткань.

Фагоцитарная активность макрофагов значительно ниже актив­ности нейтрофилов, хотя они, так же как нейтрофилы, осуществляют "респираторный взрыв" и неокислительную бактерицидную активность.

Главной их функцией является отграничение очага воспаления, предотвращение дальнейшей агрессии и создание условий для анти­генной стимуляции для Т- иВ-лимфоцитов, тем самым макрофаги участвуют в формировании специфического иммунного ответа на системном уровне.

Выделяя цитокины (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8), колониестимулирующие факторы - КСФ и многие другие, макрофаги осуществляют аутокринную (в отношении других макрофагов), паракринную (в отноше­нии других клеток, находящихся в непосредственной близости: эндотелиоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и др.) и эндокринную (системную на уровне всего организма) регуляторные функции. Например, ИЛ-1 и ФНО (в несколько меньшей степени) стимулируют тепловой центр - вызывая лихорадку, ИЛ-1 - костный мозг, мобилизуя из костного мозга уже созревшие нейтрофилы в периферическую кровь - эффект в течение 24 часов, ИЛ-1, ИЛ-3, колониестимулирущие факторы усиливают миелопоэз и появление незрелых форм нейтрофилов в крови, ИЛ-1 стимулируют поступление в кровь стрессовых гормонов: кортикотропина и глюкокортикоидов

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Пролиферация - завершающая стадия воспаления - характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток,

также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти про­цессы направлены на регенерацию альтерированных и замещение разрушен­ных тканевых элементов. Существенное значение на этом этапе воспаления имеют различные БАВ, стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).

Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вско­ре после воздействия флогогенного агента на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одним из условий оптимального течения проли­ферации является затухание процессов альтерации и экссудации.

Размножение соединительнотканных элементов сопровождается активным биосинтезом коллагена. Молодая грануляционная ткань постепенно заменяется зрелой фиброзной, а затем рубцовой тканью.

Таким образом, воспалительная пролиферация постепенно пере­ходит в процесс регенерации, репарации, восстановления ткани, поврежденной или даже разрушенной воспалительной альтерацией.

Однако процесс рубцевания носит обратный, управляемый характер. Дело в том, что при контактном взаимодействии коллагеновые волокна тормозят деление фибробластов и коллагеногенез в них, и даже способствуют деградации и гибели фибробластов.

Коллагенокластические фибробласты, напротив, при контакте с коллагеном стимулируются.

Таким образом, осуществляется обратная связь, приостанавли­вающая разрастание рубцовой ткани в очаге воспаления и приводя­щая к обратному развитию грубого фиброзного рубца. Нарушения равновесия в этой системе могут проявиться в недостаточно актив­ном размножении клеток и сниженном биосинтезе коллагена, что клинически проявляется в форме вялотекущих нагноительных процес­сов и незаживающих трофических язв. Избыточная неконтролируемая активность приводит к грубым деформирующим и нарушающим функции рубцам и склерозированию паренхиматозных органов, например, при хронических инфекционных поражениях (пневмония и склероз легких) или интоксикациях (хронический гепатит и цирроз печени при алко­голизме).

Размножение эндотелиоцитов играет решающую роль в формиро­вании сети грануляционной ткани.

Пролиферация макрофагов наблюдается при ГЗТ и хроническом специфическом инфекционном воспалении, протекающем в форме инфекционных гранулем. Происходит не только деление макрофагов, но и их дифференцировка: они превращаются в эпителиоидные игигантские многоядерные клетки Лангганса.

Пролиферация и дифференцировка фибробластов и эндотелиоцитов стимулируется многочисленными факторами роста, которые про­дуцируются многими клеточными элементами: макрофагами (ИЛ-1, фактор некроза опухолей, макрофагальный фактор роста и пр.), тромбоцитами (тромбоцитарный фактор роста и др.), эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами-эффекторами, а также ростовыми факторами плазмы.