Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

При лечении АГ наиболее широко используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, которые действуют на уровне дистальных извитых канальцев и обладают умеренным натрийуретическим действием. Снижение АД в течение первых 3-4 недель связано с увеличением натрийуреза и уменьшением ОЦК. В дальнейшем отмечается снижение ОПСС, связанное с изменением активации ионных каналов гладкой мускулатуры сосудов и снижением сосудистого тонуса. Наиболее типичные побочные эффекты тиазидных диуретиков (гипокалиемия и гипомагниемия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, гиперурикемия, импотенция) возникают только при применении высоких доз (>25 мг/сутки для гидрохлортиазида), в то время как выраженное влияние на АД оказывают и низкие дозы препаратов. В связи с этим оптимальной дозой для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является минимальная эффективная доза ≤25 мг гидрохлоротиазида. Кроме того, тиазиды в очень низких дозах (например, 6,25 мг гидрохлоротиазида или 0,625 мг индапамида) повышают эффект других препаратов, не давая нежелательных метаболических эффектов. Тиазиды и тиазидоподобные препараты начинают действовать через 1-2 часа после перорального приёма, большинство имеет продолжительность действия 12-24 ч. Препараты обычно назначают рано утром, чтобы не нарушать сон. Используемые при лечении АГ низкие дозы тиазидов (например, гидрохлоротиазид 12,5 мг в день) дают максимальный гипотензивный эффект с минимальным воздействием на биохимические показатели. Более высокие дозы вызывают более выраженные изменения уровня калия, мочевой кислоты, глюкозы и липидов в сыворотке без дальнейшего прогрессирования снижения АД, в связи с чем их использование не рекомендуется. Оптимальные дозы для лечения сердечной недостаточности могут быть выше. Хлорталидон является тиазидоподобным веществом, обладает большей продолжительностью действия, чем тиазиды (до 72 часов) из-за выраженной связи с альбуминами и эритроцитами. Индапамид сходен по химической структуре с хлорталидоном. При применении в дозах 1,5-2,5 мг он обладает менее выраженным по сравнению с тиазидами натрийуретическим эффектом и при этом обладает вазодилатирующей активностью (за счет торможения входа ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и стимуляции синтеза простациклина). Снижает АД без выраженных метаболических нарушений, в частности без отрицательного воздействия на течение сахарного диабета, обмен липидов и мочевой кислоты. Действует более 24 часов при однократном приеме. Ксипамид и метолазон близки к индапамиду и также не вызывают выраженный натрийурез. Ксипамид и метолазон в отличие от тиазидных диуретиков эффективны у больных с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации.

Противопоказания для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, тяжёлая почечная и печёночная недостаточность, симптоматическая гиперурикемия, болезнь Аддисона.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики действуют на уровне восходящей части петли Генле, блокируя транспорт ионов хлора, что приводит к резкому увеличению натрийуреза и диуреза. Они обладают быстрым и мощным натрийуретическим эффектом, что не позволяет их использовать для длительного лечения АГ (вследствие синдрома рикошета). Их используют при отёке лёгких, при длительно существующей сердечной недостаточности и гипертоническом кризе. В настоящее время они остаются единственной группой диуретиков, эффективных при лечении больных с отеками на фоне ХПН. В комбинации с тиазидами или тиазидоподобными диуретиками они могут быть применены для лечения отёков, резистентных к терапии другими диуретиками.

Фуросемид при внутривенном введении 80-160 мг дает диуретический эффект уже через 5-15 мин и действует до 2 часов. При пероральном введении (40-80 мг) эффект наступает через 15-30 мин и продолжается 6-8 часов. Биодоступность фуросемида подвержена большим колебаниям, поэтому его эффективные дозы широко варьируют. Для него характерен синдром отмены, или рикошета (выраженная компенсаторная задержка натрия и жидкости по окончании действия). Для адекватного гипотензивного и диуретического действия фуросемид и буметанид необходимо принимать не менее 2 раз в сутки. Торасемид может назначаться в дозе 2,5-5 мг 1 раз сутки и не обладает синдромом рикошета. Наиболее распространенные побочные эффекты петлевых диуретиков: гипотония, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциурия и ототоксичность. В отличие от тиазидных диуретиков, которые задерживают кальций, петлевые вызывают выраженный кальцийуретический эффект, что нежелательно у пожилых больных с остеопорозом и пациентов с мочекаменной болезнью. У пациентов с гиперплазией предстательной железы петлевые диуретики могут вызывать острую задержку мочи. Этакриновая кислота обладает наибольшей ототоксичностью среди петлевых диуретиков, в связи с чем ее используют редко.

Калийсберегающие диуретики

Амилорид и триамтерен оказывают слабое диуретические и гипотензивное действие, вызывают задержку калия и используются в качестве альтернативы назначению препаратов калия совместно с тиазидными и петлевыми диуретиками. В настоящее время для профилактики гипокалиемии наиболее часто применяются комбинации тиазидных диуретиков с ИАПФ или БРА, что привело к вытеснению амилорида и триамтерена из лечебной практики. Наиболее серьезное побочное действие калийсберегающих диуретиков гиперкалиемия, но при сочетании их с тиазидами и петлевыми диуретиками встречается редко. Для длительного лечения безопаснее амилорид, чем триамтерен, так как последний выводится почками и в ряде случаев может вызвать их повреждение.

Антагонисты альдостерона. К ним относятся неселективный блокатор рецепторов альдостерона спиронолактон иселективный антагонист эплеренон. Спиронолактон в дозе 50-100 мг/сутки вызывает гипотензивный эффект, сходный с эффектом гидрохлортиазида в дозе 12,5-25 мг/сутки. Максимальный эффект развивается на 2-3 день от начала приема. Он потенцирует действие тиазидов и петлевых диуретиков. Эффективен для лечения отёчного синдрома при циррозе печени и сердечной недостаточности, при первичном гиперальдостеронизме (болезнь Конна), нефротическом синдроме и особенно показан при гипокалиемии, вызванной другими диуретиками. Побочные эффекты спиронолактона связаны с его неселективностью и блокадой рецепторов андрогенов и прогестерона (гинекомастия, импотенция, нарушения менструального цикла). Также возможна гиперкалиемия, особенно на фоне ХПН. Эплеренон имеет меньшее сродство к минералокортикоидным рецепторам, чем спиронолактон, но обладает более высокой степенью селективности к ним, чем к рецепторам андрогенов и прогестерона. Этим объясняется его лучшая переносимость и меньшая частота побочных эффектов.

При применении мочегонных средств, их эффект может быть недостаточен или может ослабевать при проведении терапии. Наиболее общие и чаще встречающиеся причины рефрактерности к диуретической терапии следующие:

1. Гипонатриемия, возникающая в ходе лечения мочегонными средствами или вследствие экстраренальных потерь натрия. В этом случае необходимо уменьшить прием жидкости больным; восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище; использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов или минимальные их рабочие дозы.

2. Гипоальбуминемия, возникающая при нефротическом синдроме, заболеваниях печени, дистрофии и т.п. Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. В этом случае необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.

3. Гиперальдостеронизм, возникающий при длительном использовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов и минералокортикоидов, или являющийся следствием основного заболевания (правожелудочковой или тотальной сердечной недостаточности, цирроза печени, АГ и т.п.). В этом случае необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия.

4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности. Это – вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. В этом случае необходимо использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.