Аутоаллергические (аутоиммунные) заболевания

Основой аутоаллергических (аутоиммунных) заболеваний (АЗ) служат повышенные иммунные реакции на молекулярные компоненты собственных тканей и органов, которые выступают в роли антигенов. Эти реакции возникают и поддерживаются путем нарушения распознавания "своих" молекул клетками системы иммунитета, поэтому АЗ имеют длительное, хроническое течение.

Причины и механизмы развития АЗ разнообразны. По происхождению различают первичные, генетически обусловленные АЗ и вторичные, возникшие в результате вирусных инфекций, воздействий лекарств и других факторов.

Аутоаллергические (аутоиммунные) реакции развиваются по закономерностям, сходным с экзогенной аллергией и включают немедленные (повышенная чувствительность немедленного типа – ПЧНТ) и замедленные (повышенная чувствительность замедленного типа – ПЧЗТ) реакции.

Из-за общности механизмов их развития и сущности процессов аутоиммунные реакции правильнее обозначать как аутоаллергические (по А.Д. Адо, 1978; E.Urbach, 1946).

Для развития АЗ необходим ряд условий:

- генетическая предрасположенность, ассоциированная с генами, HLA-системы и соответствующим фенотипом, реализуемая через взаимодействие клеток СИ, клеток-мишеней и тропных к ним агентов (вирусов, веществ и др.)

- наличие неблагоприятных химических, физических и биологических факторов, стимулирующих аутоаллергию

- воздействие тропных к клеткам-мишеням агентов (например, вирусов, имеющих общие эпитопы с аутологичными органоспецифическими молекулами – гормонами, ферментами, цитокинами и др.)

- генетически обусловленное наличие достаточно аффинных вариантов вариабельных цепей (и активных центров) рецепторов на Т- и В-лимфоцитах к органоспецифическим молекулам, а поэтому потенциальная способность лимфоцитов образовывать клоны аутореактивных клеток.

У людей АЗ ассоциированы с определенными HLA-гаплотипами, и нередко бывают семейными. При органоспецифических заболеваниях часто встречается гаплотип B8, DR3.

При анкилозирующем спондилоартрите у больных часто встречается HLA-В27.

Накопление высокоспецифичных аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов в связи со стимуляцией единичных всегда персистирующих аутоспецифических клеток служит основой развития аутоаллергической реакции. Такие Т-лимфоциты, несущие малоспецифичные рецепторы, тоже существуют в норме. Однако даже если проникают и входят в контакт с клетками эндокринных органов, то подвергаются апоптозу (программированная клеточная смерть). Дело в том, что клетки «забарьерных органов», к которым относятся эндокринные, несут на поверхности LCD95 (лиганд для Fas-рецептора CD95), который при взаимодействии с рецептором CD95 на Т-лимфоците вызывает его апоптоз. Если клетки эндокринных органов, по какой-то причине (возможно, из-за иммуномодуляции вирусом) утрачивают LCD95 (это наблюдается при тироидите Хашимото), то могут разрушаться аутореактивными Т-лимфоцитами.

Вирусы, бактерии (их токсины), экологически вредные агенты могут запускать аутоаллергические заболевания АЗ несколькими путями:

- повреждая клетки и вызывая выход «забарьерных» антигенов в лимфу и кровь, которые прямо стимулируют аутоаллергическую реакцию

- активируя те Т- и В-лимфоциты, рецепторы которых перекрестно реагируют с клетками тканей и органов, несущих эпитопы, общие с инфекционными агентами (антигенная мимикрия)

- действуя как суперантигены и вызывая поликлональную активацию лимфоцитов, т.е. связываясь с Vb-цепью Т-клеточного рецептора и активируя до 30% Т-лимфоцитов, выделяющих при этом цитокины воспаления (характерно для токсинов бактерий).

- вызывая, в связи с аллергией к инфекционным антигенам, активацию Т- и В-лимфоцитов с образованием антител различной специфичности и широкого спектра цитокинов, запускающих воспаление, и/или приводящих к стойкой иммуномодуляции (гамма-интерферон, индуцируемый вирусом, приводит к появлению на b-клетках поджелудочной железы HLA-антигенов II класса)

- индуцируя мутации и/или активацию генов цитокинов, участвующих в воспалении и повреждении клеток

- индуцируя изменение хоминга Т-лимфоцитов в связи с подавлением или стимуляцией молекул адгезии и хемокиновых рецепторов

- вызывая или ингибируя апоптоз определенных субпопуляций клеток СИ и/или клеток-мишеней

- нарушая регуляцию идиотип-антиидиотипической сети

- стимулируя образование В-лимфоцитами абзимов – антител с ферментативной активностью, повреждающих клеточные мембраны.

Диагностика АЗ основывается на клинических и лабораторных признаках. Для АЗ характерны следующие иммунологические критерии:

- антитела в сыворотке крови и в жидкостях, полученных с поверхности клеток пораженной ткани, способные в присутствии комплемента повреждать соответствующие клетки-мишени или индуцировать выброс биологически активных веществ и ферментов из лейкоцитов в присутствии антигенов соответствующей ткани.

- выявление лимфоцитов, сенсибилизированных против антигенов ткани, в которых локализован аутоаллергический процесс; способность этих лимфоцитов in vitro выделять медиаторы, пролиферировать под влиянием соответствующих антигенов, оказывать цитотоксическое действие на клетки-мишени

- наличие в сыворотке крови или очаге поражения иммунных комплексов, связь их концентрации с динамикой клинической картины

- циркуляция в крови антигенов пораженной ткани, их присутствие в иммунных комплексах

- иммуноморфологические проявления реакций повышенной чувствительности немедленного и замедленного типа в пораженных органах (мононуклеарная инфильтрация, иммунные комплексы, антитела, сенсибилизированные лимфоциты, моноциты и др.).

Для лечения АЗ используют противовоспалительные средства (салицилаты, индометацин, ибупрофен и др.), а также глюкокортикостероиды. В тяжелых случаях к ним добавляют иммунодепрессанты: азотиоприн, циклофосфамид, метотрексат и особенно циклоспорин А или препарат FK-506 (такролимус), которые обладают меньшей токсичностью. Испытываются антитела против ФНОα, молекул адгезии и других иммуноактивных молекул. Оральные вакцины, приготовленные из коллагена кур, были эффективны при ревматоидном артрите.

Трансплантационный иммунитет

Аутотрансплантат – собственная ткань (например, кожа), пересаженная в другое место организма, приживает, если обеспечено ее нормальное кровоснабжение.

При ксенотрансплантации – пересадках клеток, тканей и органов от одного вида организмов – другому клетки СИ реципиента узнают чужеродные клетки и быстро разрушают их. Этот процесс отторжения осуществляется естественными и образующимися цитотоксическими антителами и компонентами активированного комплемента. Весь процесс разрушения такого трансплантата осуществляется за 3-7 дней (в зависимости от степени чужеродности).

При аллогенной трансплантации клеток и органов от человека – человеку набор HLA-антигенов донора, как правило, отличается от набора HLA-антигенов реципиента (только у однояйцевых близнецов он одинаков). Основная роль в отторжении аллотрансплантатов принадлежит Т-лимфоцитам. Основное правило трансплантации гласит: трансплантат приживается, если не отличается по антигенам от реципиента, отторгается – если есть отличие. HLA-DR антигены более иммуногенны, чем HLA-B, а последние сильнее HLA-A. Поэтому наиболее важна совместимость по HLA-DR антигенам.

Для уменьшения реакции отторжения проводится подбор донора для реципиента, наиболее совместимого по HLA-антигенам. При пересадках органов и тканей учитывают прежде всего совместимость по четырем HLA-локусам: HLA-A, HLA-B, HLA-DR и HLA-DQ. Для этого проводят тканевое типирование – определение HLA-антигенов с помощью панели антител против них. HLA-антигены выявляют на В-лимфоцитах донора и реципиента в микроцитотоксическом тесте (антитела + лимфоциты + комплемент). Повреждение клеток указывает на наличие соответствующего антигена. HLA-DR антигены определяют в реакции смешанной культуры лимфоцитов, где лимфоциты реципиента (неизвестный HLA фенотип) стимулируют лимфоцитами с известным HLA-фенотипом.

После подбора донора по основным HLA-антигенам возникает слабая реакция отторжения на другие антигены, которую подавляют с помощью кортикостероидов и иммунодепрессантов. Эти средства используются в практике аллотрансплантации различных органов (почек, сердца, печени и др.). Однако при пересадках аллогенного костного мозга необходима полная антигенная совместимость донора и реципиента, так как помимо обычного отторжения, в данной ситуации может возникнуть «реакция трансплантат против хозяина». Сущность ее в том, что несовместимые Т-лимфоциты доноров «отторгают» антигены реципиента, находящегося в состоянии иммунодепрессии.