Классификация и механизмы аллергических реакций

Клинические особенности, дифференциальная диагностика и лечение аллергических болезней в значительной мере обусловлены механизмом их развития, характером и количеством аллергенного воздействия, типом специфического ответа. А.Д. Адо (1978), исходя из иммунологической концепции патогенеза аллергии, предложил реакции немедленного, антителозависимого типа обосновать как В-зависимые, связанные с образованием антител, и реакции замедленного, антителонезависимого типа как Т-зависимые (клеточные).

Классификация аллергических реакций (по Д. Адо)

Аллергические реакции ↓ ↓
Истинные ↓ ↓	Ложные (псевдоаллергические)
В-зависимые	Т-зависимые

В настоящее время широкое распространение получила классификация, предложенная Р.Gell, R.Coombs, согласно которой в зависимости от механизма иммунной реакции выделяют четыре основных типа аллергических реакций:

I тип – аллергические реакции немедленного типа, которые включают 2 подтипа:

- реагиновый, связанный с выработкой IgЕ и лежащий в основе развития атопических заболеваний;

- анафилактический, обусловленный в основном IgG4 антителами и наблюдающийся при анафилактическом шоке.

II тип – цитотоксический, связанный с образованием IgG (кроме IgG4) и IgМ-антител к детерминантам, имеющимся на собственных клетках. По этому типу протекают некоторые гематологические заболевания (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, лекарственный аллергический агранулоцитоз, тромбоцитопения и др.).

III тип – иммунокомплексный, связан с образованием иммунных комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG и IgМ-антителами и последующим повреждающим действием иммунных комплексов на ткани организма (например, сывороточная болезнь, аллергический васкулит и др.).

IV тип - клеточно-опосредованный (гиперчувствительность замедленного типа - ГЗТ) - связан с образованием сенсибилизированных лимфоцитов - Т-эффекторов (например, контактно-аллергический дерматит и др.). Этот механизм, как один из компонентов, участвует в развитии инфекционно-аллергических заболеваний (туберкулезе, лепре, бруцеллезе, сифилизе и др.).

При многих аллергических заболеваниях одновременно могут участвовать несколько типов аллергических реакций. Например, при атопической бронхиальной астме и анафилактическом шоке - I и II типов, при аутоиммунный заболеваних - II и IV типов.

Независимо от того, к какому типу относится аллергическая реакция, в ее развитии выделяют три стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую.

Сенсибилизация – это иммунологически опосредованное повышение чувствительности организма к антителам (аллергенам) экзо или эндогенного происхождения.

По способу получения сенсибилизацию различают: активную (при искусственном введении или естественном попадании аллергена в организм), пассивную (в эксперименте - введение интактному реципиенту сыворотки или лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора), и внутриутробную (сенсибилизация плода).

Сенсибилизация может быть моновалентной (при повышенной чувствительности к одному аллергену), поливалентной (ко многим аллергенам) и перекрестной (повышенная чувствительность сенсибилизированного организма к другим антигенам, имеющим общие антигенные детерминанты с аллергеном, вызывающие сенсибилизацию).

По характеру механизмов, участвующих в развитии аллергии, выделяются следующие стадии:

· Иммунологическая (с момента введения аллергена в организм, сенсибилизации, образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов до соединения их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном).

· Патохимическая стадия или стадия образования медиаторов.

· Патохимическая стадия (стадия клинических проявлений). Она характеризуется действием образовавшихся медиаторов на клетки, органы и ткани организма.

I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности обуслов­лен образованием особого типа антител, относящихся к lgE и имею­щих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови.

При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных фер­ментов из аллергена образуются пептиды, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главно­го комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. Аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент рас­познавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины.

Интерлейкин-4 реализует две важные функции:

· индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие преимущественно IgE;

· совместно с ИЛ-3 усиливает пролиферацию базофилов обоих типов с экспрессией на их поверхности рецепторов к Fc-фрагменту IgE.

Таким образом, на этом этапе иммунного ответа происходит "наработка" специфических IgE (реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.

Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в аллергическую реакцию включаются эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их жизни. На поверхности эозинофилов в большом количестве появляются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к эпителиальным клеткам.

При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE, фиксированными на мембране базофилов и тучных клеток, что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов, гепарина, кининов и других медиаторов. Выделение биологически активных веществ при дегрануляции сопровождается активацией:

1. тромбоцитов с выделением серотонина;

2. системы комплемента с образованием анафилотоксинов — СЗа и С5а;

3. свертывающей системы;

4. выделения гистамина и повышения проницаемости сосудов;

5. усилению сокращения гладкой мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов;

Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции и ее клинических симптомов (чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение).

Участие эозинофилов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями:

· из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов;

· эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы: гистаминазы — разрушающей гистамин; арилсульфатазы — способствующей инактивации лейкотриенов; фосфолипазы D — нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор; простагландина Е — снижающего выделение гистамина.

На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемента, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение ге-мокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена.

На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфолипазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции медиаторов, высвободившихся на первом этапе.

Степень клинических проявлений зависит от соотношения указанных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции гиперчувствительности 1 типа характеризуется:

· повышением проницаемости микроциркуляторного русла;

· выходом жидкости из сосудов;

· развитием отека;

· серозным воспалением;

· усилением образования слизистых экскретов.

Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и в секретах.

II. Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности реализуется гуморальными антителами IgG (кроме lgG4) и lgM. Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II типе аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные структуры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной мембраны почечных клубочков.

В результате иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, взаимодействие которых с антигенами клетки включает механизмы цитотоксических реакций:

· активация комплемента и реализация комплементопосредованной цитотоксичности;

· активация фагоцитоза;

· активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточной цитотоксичиости (АЗКЦ).

В период патохимической стадии активация комплемента сопровождается опсонизацией, активацией миграции воспалительных клеток, усилением фагоцитоза, высвобождением гистамина под влиянием СЗа, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток. Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к выделению из них лизосомальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участвуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации и поддержании перекисного окисления липидов клеточных мембран.

В качестве клинических примеров аллергических реакций II типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопению и др.

Ill. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности реализуется с участием IgG и IgM. Но в отличие от реакций II типа здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящимися на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антитела образуется патогенный циркулирующий иммунный комплекс, который при его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серотонина, noвреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей.

Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии.

IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа. В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксического (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим аллергеном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цитокинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности.

В период иммунологической стадии в организме созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты. Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном) в патохимической стадии цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины:

ã Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, M1F), который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;

ã Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов (ИЛ-1);

ã Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т.д.);

ã Хемотаксические факторы, особенно ИЛ-8;

ã Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;

ã Лимфотоксины;

ã Опухольнекротизирующий фактор;

ã Интерфероны (альфа, бета, гамма).

Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-макрофагального ряда.

В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.

Таким образом, во время патофизиологической стадии повреждение клеток и тканей происходит за счет:

· прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;

· цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов (воспалительные цитокины, апоптоз и др.);

· лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (N0, оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты и в последнюю очередь - нейтрофилы.

Примером гиперчувствительности замедленного типа являются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, протозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания.

Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.

Лабораторные методы аллергодиагностики имеют преимущества в связи с их безопасностью и безвредностью для больного. Важным предварительным этапом аллергообследования является элиминация аллергенов и ремиссия заболевания во избежание получения искаженных, нередко отрицательных результатов лабораторных исследований. Исключать аллергены можно тогда, когда они становятся известными на основании данных анамнеза и предварительного клинического обследования.

Существуют неспецифические и специфические методы аллергодиагностики. К неспецифическим можно отнести: 1) определение общего Ig E; 2) определение уровня ИЛ-4 в сыворотке крови и 3) определение количества CD23⁺ лимфоцитов (R IgE) в периферической крови. Специфические методы аллергодиагностики включают: 1) определение аллергенспецифических IgE в сыворотке крови; 2) обнаружение специфических антител, связанных с лейкоцитами (базофилами, нейтрофилами), – тест дегрануляции базофилов, реакция повреждения гранулоцитов и др.; 3) определение лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену – реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласттрансформации лимфоцитов и др.