Патології, зчеплені зі статтю

Відомо понад 650 хвороб, зчеплених (або гадано зчеплених) з Х-хромосомою. Тяжкість захворювання залежить від статі. Повний прояв хвороби спостерігається переважно у чоловіків, оскільки вони гемізиготні (напівзиготні) за генами, локалізованими в Х-хромосомі. Якщо патологічний ген є рецесивним, то гетерозиготні жінки здорові, але є носіями цього гена, а гомозиготні жіночі ембріони переважно летальні. У випадку домінантності аномального гена гетерозиготні жінки уражені легкою формою хвороби, а гомозиготи летальні. У чоловіків тільки одна Х-хромосома, тому у них Х-зчеплена хвороба частіше виявляється повністю, незалежно від того, домінантна вона у жінок чи рецесивна.

Таким чином, поняття домінантного та рецесивного Х-зчеплення стосується звичайно прояву ознаки у жінок. Хоча і тут часто відсутні чіткі визначення домінантності чи рецесивності ряду хвороб.

Важливою особливістю Х-зчепленого успадкування є те, що ознака не передається по чоловічій лінії, оскільки син одержує від батька Y-хромосому. Але всі дочки батька, ураженого Х-зчепленою хворобою, успадковуватимуть аномальний алель гена, оскільки вони обов’язково одержують від батька Х-хромосому.

Х-зчеплені домінантні захворювання. Ці патології зустрічаються рідше, ніж рецесивні. Найбільш відомими серед них є гіпофосфатемічний рахіт, синдром Блоха – Сульцбергера (пігментне нетримання), осередкова мезоектодермальна дисплазія, окремі форми нефрогенного нецукрового діабету, темна емаль зубів та деякі інші. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Мал. 43. Локалізація генів деяких патологій, зчеплених зі статтю

Гіпофосфатемічний рахіт тип 1 – найпоширеніше захворювання серед дитячих рахітів, частота якого складає 1:25000. Воно зумовлене мутацією гена PHEX, локалізованого на короткому плечі Х-хромосоми (Хр22.1), який контролює реабсорбцію (зворотне поглинання) фосфатів у ниркових канальцях та в кишечнику (мал. 43). Патологія полягає у різкому зменшенні концентрації неорганічного фосфору в крові (гіпофосфатемія), що може призвести до порушення процесу перетворення неактивної форми вітаміну D в активну. Хлопчики хворіють тяжче, ніж дівчатка, бо вони гемізиготні, а дівчатка гетерозиготні за цим геном. У матерів деяких хворих спостерігаються клінічні ознаки патології у вигляді деформації кісток або низького зросту, у інших виявляється лише гіпофосфатемія натщесерце.

Перші ознаки хвороби виразно стають помітні на початку 2-го року життя або пізніше, коли дитина починає ходити. Звертають на себе увагу хитка («качина») хода, зменшення рухової активності, низькорослість, наростаюче ) ( - або () -подібне викривлення гомілок і менш виражена деформація решти частин скелета (мал. 44). Іноді дитина перестає ходити через болі в кістках. У хворих можливі спонтанні переломи.

Мал. 44. Гіпофосфатемічний рахіт

Психічно дитина розвивається нормально, але стає мовчазною, не спілкується з однолітками. У дівчаток хвороба проявляється у легкій формі – лише затримкою росту та гіпофосфатемією. Іноді захворювання у дитини проходить без лікування, але поновлюється в дорослому віці, наприклад у жінок під час вагітності та лактації.

Лікування загальновизнаними дозами вітаміну D виявляється безуспішним. Проте хвороба відступає під дією великих доз активних метаболітів цього вітаміну. В лікувальний комплекс включають також препарати кальцію та фосфору. У випадку тяжких уражень скелета застосовують ортопедичні засоби, а якщо необхідно, то і хірургічне втручання. З метою запобігання деформації кісток немовляті не дають надто рано ставати на ноги та ходити.

Х-зчеплені рецесивні захворювання. На ці хвороби нездужають переважно чоловіки. Тяжкість таких патологій варіює в широких межах, наприклад у чоловіків – від безпліддя за синдрому Леша – Найхана до порівняно легких порушень у вигляді деяких форм облисіння. До Х-зчеплених рецесивних захворювань відносяться міодистрофія Дюшена, гемофілія (див. розділи 3.3.3. та 4.3.2.), ангідротична ектодермальна дисплазія, вроджена гіпоплазія наднирникових залоз, адренолейкодистрофія, дальтонізм та інші.

М’язова дистрофія Дюшена є досить розповсюдженою та тяжкою нервово-м’язовою хворобою. Частота її складає 1:3000-5000 новонароджених хлопчиків. Захворювання обумовлене порушенням синтезу білка дистрофіну, ген якого (DMD) локалізований в короткому плечі Х-хромосоми (Xp21.2) (мал. 43).

Перші ознаки хвороби, у вигляді утруднень при вставанні з підлоги чи після присідання, з’являються у 3-5 років. Хворі діти не вміють бігати та скакати. Захворювання полягає у прогресуючій дистрофії м’язів з поступовим до 14-15 років знерухомленням дитини. М’язова тканина заміняється жировою та сполучною, починаючи з м’язів ніг. Ознаки хвороби розповсюджуються поступово угору по тілу. При цьому порушується моторика шлунково-кишкового тракту. На завершальній стадії хвороби атрофія захоплює м’язи обличчя, глотки та дихальні м’язи, порушуються функції серця. Хворі гинуть протягом 2-3-го десятиліття життя.

У половини хворих можливе зниження інтелекту аж до дебільності.

Лікування, спрямоване на підтримання фізичної активності (спеціальна лікувальна гімнастика) пацієнта, та покращення умов життя виявляються малоефективними. Використовують протези, які дозволяють хворим рухатися та уповільнюють формування сколіозу. При появі обмеження рухливості суглобів показане хірургічне втручання. Для уповільнення розвитку хвороби призначають медикаментозне лікування.

Y-зчеплені хвороби. Цих патологій відомо всього кілька, оскільки чоловіча статева хромосома має незначну кількість генів (близько 100), із яких ідентифіковано близько 20. Гени, які визначають такі патології, не мають аналогів у Х-хромосомі. Таким чином, Y-зчеплені хвороби визначаються лише одним алелем, виявляються тільки у чоловіків і передаються від батька усім синами. Серед цих захворювань – азооспермія, гіпертрихоз (волосатість країв ушних раковин), перетинки між пальцями ніг та іхтіоз (лускоподібна шкіра).

Азооспермія. На Y хромосомі людини розташовано кілька десятків генів, контролюючих формування статевих ознак, у тому числі розвиток яєчок та процес сперматогенезу. Різні мутації в структурі цих генів, як правило, приводять до порушення розвитку статевої системи. Основні гени, контролюючі сперматогенез у чоловіків, розташовані в певній ділянці довгого плеча Y-хромосоми (Yq11) (мал. 43). Цю ділянку прийнято називати AZF-регіон (від англ. azoospermic factor). Його підрозділяють на три субрегіони – AZFa, AZFb та AZFc. У кожному з цих субрегіонів знаходяться різні гени, мутації яких ведуть до широкого спектру порушень сперматогенезу – від недостатньої кількості сперматозоонів у спермі (олігоспермія) до їх повної відсутності (азооспермія).

Частота розповсюдження спадкової азооспермії варіює в межах 0,17-0,24%. Вона виникає в результаті мікроделецій у локусі AZF Y-хромосоми. Найтяжчими є мікроделеції в субрегіонах AZFa та AZFb.

На даний момент ефективних засобів лікування спадкової азооспермії не існує, і вірогідність відновлення фертильності для хворих дуже мала. Однак, це не значить, що їх сім’яники не здатні виробляти хоча б незначну кількість нормальних гамет. Проблема в іншому: поки-що не існує технології, яка б забезпечила сепарацію зрілих сперматозоонів із їх загальної маси з наступним штучним заплідненням. Крім того, досить часто від сперми чоловіків з порушеннями локуса AZF формуються нежиттєздатні ембріони.

Статеві хромосоми людини X та Y мають також гомологічні ділянки з алельними генами, які з однаковою вірогідністю наявні у обох статей. Ознаки, детерміновані цими генами, успадковуються за правилами Г. Менделя, як звичайні аутосомні ознаки.

До рецесивних патологій, які визначаються алельними генами X- та Y- хромосом, належать одна із форм пігментної ксеродерми, гонадний дисгенез та загальна кольорова сліпота.

Пігментна ксеродерма. Внаслідок спадкового дефекту ферментів хеліказ, які беруть участь у репарації (відновлення) пошкоджень ДНК, має місце послаблення або повна відсутність репаративних процесів у ДНК при ушкоджувальному впливові різноманітних мутагенних факторів, внаслідок чого у людини під дією УФ-променів сонячного світла розвивається досить рідкісна хвороба – пігментна ксеродерма. Популяційна частота її складає 1:250000. Відомі також інші назви цієї патології: пігментна атрофія шкіри Брокера, атрофія шкіри з меланозом і телеангіектазіями Нейсера, прогресуючий лентикулярний меланоз Піка.

Мал. 45. Пігментна ксеродерма

При пігментній ксеродермі на відкритих частинах тіла у дітей віком від 3 місяців до 3 років з’являються пігментні плями, які поступово перетворюються на пухлини (мал. 45). Хвороба має несприятливий прогноз, бо звичайно спостерігається летальний наслідок.

Ген цієї форми пігментної ксеродерми та його локалізація поки-що не визначені.

Хворі повинні уникати впливу на шкіру сонячного проміння, використовувати сонцезахисні креми. Для лікування пігментної ксеродерми використовують спеціальні ароматичні та клітиновідновлюючі ліки.