Болезни почек 5 страница

В некоторых случаях может быть так называемая малопроцентная л₀ ма OJI. Для нее характерны незначительно выраженная клиническая си птоматика, склонность к цитопении, особенно анемии, с увеличением бч стных клеток до 20 % как в крови, так и в костном мозге. Эта картина \ жет сохраняться несколько месяцев, в конечном итоге развивается титш~ ная картина OJI.

Властные клетки при всех формах OJI характеризуются крупными па мерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличающим нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрыщ_ка^я ми. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голу" бого цвета, с единичными мелкими гранулами или без гранул.

Обычно морфологическое исследование окрашенных гематологическими красителями (в мазках крови) властных клеток не позволяет с уверенностью дифференцировать формы OJI (исключение составляют бласты при остром промиелоцитарном лейкозе — обильная крупная фиолетовая зернистость ци­топлазмы с наличием телец Ауэра и различная форма ядер клеток).

Различать властные клетки при разных вариантах OJI можно с большой достоверностью по их цитохимическим свойствам.

Для определения острого лимфобластного лейкоза наиболее характерна ШИК-реакция (окраска на гликоген), выявляющая в цитоплазме крупные гранулы, чаще в виде ожерелья. Для острого недифференцированного лейкоза в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для различных его форм, также в сочетании с положительной реакцией ' на неспецифическую эстеразу (острый монобластный лейкоз и острый миеломонобластный лейкоз), кислые мукополисахариды (острый промие- лоцитарный лейкоз) и некоторые другие.

Для дифференциации острого лимфобластного лейкоза большое значение имеют иммунологические методы (обнаружение поверхностных имму­ноглобулинов, способность к розеткообразованию и т.д.). Наконец, начинают приобретать все большую роль методы выявления поверхностных клеточных дифференцировочных антигенов, которые в характерном для каждого типа клеток сочетании появляются и исчезают по мере созревания клетки (для этого используют специфические моновалентные антисыворотки).

Определение степени органных поражений решается с помощью лабо- раторно-инструментальных методов, а при необходимости — гистологиче­ских и цитологических.

Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии для оценки ее полноты. С этой целью производят пункцию костного мозга, уве­личенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи, увеличенного яичка.

Обнаружение властных клеток в пунктатах, а также в спинномозговой и плевральной жидкостях указывает на соответствующее органное поражение и исключает полную ремиссию после проведенной терапии. При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетк В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме усилен легочный Р сунок и выявляются мелко- и крупноочаговые тени в легочной^ткани' При лейкемической инфильтрации миокарда могут быть изменения ЭКГ в виде снижения вольтажа и появления отрицательных зубцов /-Однако указанные изменения ЭКГ могут быть связаны не только специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофи> обусловленной опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действ цитостатических препаратов, применяемых при лечении OJI. 428

гтри лейкемической инфильтрации печени ультразвуковое исследование являет ее увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности органа. ⁹3 _топная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает обнаружить личение органа, снижение поглощения радиофармацевтического препа-^а с его диффузно-неравномерным накоплением. Однако эти изменения Р^л_сят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных ^н менениях ткани печени, которые могут развиться в результате неспеци-Аического реактивного гепатита, а также токсического гепатита медика-ентозного (цитостатики) генеза. В последнем случае правильной интерпретации указанных инструментальных данных будут способствовать ре-ультаты анамнеза, физикального исследования (нарастающее увеличение азмеров печени, желтуха) и биохимических реакций, выявляющих значительную

гиперферментемию, гипербилирубинемию.

При ультразвуковом исследовании выявляют чаще двустороннее уве­личение почек, обусловленное специфическим поражением почек с диф­фузными эхоструктурами в ткани; в моче — умеренную протеинурию, ге­матурию, цилиндрурию. Эти изменения могут быть проявлением опухолевой интоксикации. Для нейролейкемии характерны высокий цитоз, повышенное содержание белка в спинномозговой жидкости и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезным осложнением цитостатической терапии является развитие агранулоцитоза, о котором судят по выявлению в крови резкой леикопении (до 1 ■ 10⁹/л и менее), уменьшению числа ней-трофилов (вплоть до их исчезновения), появлению относительного лим- фоцитоза.

Диагностика. Несмотря на то что клиническая картина OJI очерчена довольно ярко, все же признаков, патогномоничных только для этого забо­левания, практически нет. В связи с этим даже такие, казалось бы, харак­терные для гемобластозов симптомы, как увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, анемия, позволяют врачу лишь заподозрить OJI и срочно провести исследование крови. Морфологические методы — исследование костного мозга и периферической крови — позволяют диаг­ностировать ту или иную форму OJI. Однако в настоящее время наиболее точным методом диагностики является цитохимическое исследование. Иммунофенотипирование бластов имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммуно­фенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркеры).

Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы Диагностировать OJI. Обязательно динамическое исследование крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих ангинах, респираторных заболеваниях, гриппе, особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией, геморрагиями, а также артралгиями. Особая гематологи­ческая настороженность должна быть при всех лимфаденитах и гиперпла- тических гингивитах. Назначение таким больным различных физиотера­певтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.

Дифференциальная диагностика. При постановке диагноза OJI, особен- ⁰ при лейкопении, отсутствии гранулоцитов, следует проводить диффе- Р^енциальный диагноз с рядом заболеваний, ей ^лгР^анУ°читозы не сопровождаются бластозом костного мозга, редукци-

и эритроидного роста кроветворения, геморрагический синдром отмечает- " Редко, селезенка не увеличена.

Гипопластические анемии не протекают с увеличением лимфатическр узлов и селезенки. В миелограмме не увеличено количество бластных к? * ток. Важное значение для диагностики имеет трепанобиопсия: преоблал ние в трепанате жировой ткани свидетельствует о наличии гипогшастич ской анемии.

При диффузных заболеваниях соединительной ткани, хронических акгпи ных гепатитах могут наблюдаться лимфаденопатия, увеличение селезенке анемия, тромбоцитопения, нейтропения, в пунктате костного мозга кот*' чество б ластов может быть повышено до 10—20 %. В таких случаях необх дима трепанобиопсия крыла подвздошной кости и повторные исследова" ния крови и костного мозга. Кроме того, учет всей клинической картины помогает правильно оценить симптомы заболевания.

С симптоматикой OJI сходна клиническая картина инфекционного моно- нуклеоза — острое начало, лихорадка, ангина; увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов; лейкоцитоз с наличием широкопротоплазменных мононуклеаров в гемограмме. Однако в отличие от OJI отсутствуют анемия и геморрагический синдром; увеличенные болезненные лимфатические узлы локализуются по заднему краю грудино-ключично-сосцевид-ной мышцы. В мазке крови вместо бластных клеток обнаруживают 60—70 % мононуклеаров, большинство из которых составляют средне- и широкопротоплазменные лимфоциты, увеличено количество моноцитов, тромбоцитопения отсутствует.

Существенные трудности возникают при дифференциации OJI и власт­ного криза хронического миелолейкоза (XMJI). Клинические признаки, ис­следование крови и костного мозга не позволяют дифференцировать забо­левания. В таких случаях существенную пользу оказывает исследование хромосом. Обнаружение Ph-хромосомы свидетельствует о хроническом миелолейкозе.

Лейкемоидные реакции — значительное повышение количества лейкоци­тов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной лейкемоидных реакций могут быть тяжелые инфекционные и воспалительные заболевания, прием некоторых медикаментов, интексикации, травмы. В отличие от OJI при лейкемоидных реакциях бласты не обнаруживаются.

Формулировка развернутого клинического диагноза учитывает: 1) форму OJI; 2) стадию заболевания; 3) наличие внекостномозговых поражений; 4) осложнения.

Лечение. Цель современной терапии ОЛ у взрослых лиц — достижение длительной выживаемости (без возникновения рецидивов болезни). Это ока­залось возможным при условии внедрения программного лечения, т.е. по­этапного уничтожения лейкозных клеток с помощью различных комбинации цитостатических средств, а также комплекса мероприятий, направленных на лечение и предупреждение агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии, син­дрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Д^л. 2' Использование таких программ позволяет добиться ремиссии у 60—oU А взрослых больных лейкозом и полного выздоровления у 20—30 %.

При ОЛ руководствуются определенными принципами лечения.

• Его начинают сразу же после постановки диагноза.

• Оно должно быть дифференцированным и зависеть от морфолог ческого и цитохимического типа ОЛ. ч

• Одновременно назначают несколько препаратов (полихимиотерапи

• Следует стремиться к достижению лейкопении. _в,

• В стадии ремиссии необходимо проводить поддерживающую рапию.

Лекарственные препараты не способствуют превращению лейкемиче-_х

клеток в нормальные, а уничтожают их. Основная задача тера-^сКл____ санация

организма от лейкемических клеток, что достигается при-^пнением большого количества химиопрепаратов с различным механизмом ** йствия. Антилейкемические препараты наиболее активны по отношению леляшимся клеткам, причем некоторые из них активны в какой-то опре-* ленный период митоза (фазово- и циклоспецифические препара-^ле, — меркаптопурин, цитобарин, или цитозар, метотрексат), другие — в те-^ть _ие „сего митотического цикла (циклонеспецифические — циклофос-1ан винкристин, преднизолон).

Существуют определенные этапы при проведении химиотерапии:

• вызывание ремиссии (индукция) проводится при первой «атаке» ОЛ _и рецидивах болезни;

• закрепление (консолидация) ремиссии — 2—3 курса лечения препа­ратами, вызвавшими ремиссию (реже — иными);

• противорецидивная терапия (поддерживание ремиссии) проводится в течение всего периода ремиссии;

• профилактика нейролейкемии.

Невыполнение одного из этапов такого программного лечения, необос­нованные изменения в схемах химиотерапии приводят к неизбежному раз­витию рецидива и лишают больного шансов на полное выздоровление. Следует также отчетливо представлять, на основании каких признаков можно говорить о наступлении ремиссии или рецидива.

Ремиссия характеризуется следующими показателями, сохраняющимися на протяжении не менее 1 мес:

• в костном мозге число бластных клеток не превышает 5 %, пред­ставлены все ростки кроветворения с нормальными признаками созревания, мегакариоциты обнаруживаются, клеточность костного мозга более 20%;

• в периферической крови — абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5 10⁹/л, тромбоцитов не менее 100 1 0⁹/л, бластные клетки не обнаружи­ваются;

• не имеется очагов экстрамедуллярного лейкемического роста (включая отсутствие нейролейкемии).

Рецидив диагностируется при обнаружении в пунктате костного мозга 5— 20 % бластов (повторное обнаружение бластов в костном мозге более 5 % подтверждает рецидив), а также любого экстрамедуллярного лейкемического поражения (даже без вовлечения в патологический процесс костного мозга).

При назначении полихимиотерапии следует иметь в виду, что те или иные морфологические варианты ОЛ оказываются чувствительными к комбинациям определенных препаратов.

При остром миелобластном лейкозе индукция ремиссии проводится с помощью программы «7+3»: цитарабин 100 мг/м внутривенно капельно каждые 12 ч в течение 7 дней, рубомицин 45(60) мг/(м сут) внутривенно труйно или капельно быстро в течение 3 дней. Помимо химиотерапии, •язательным компонентом является так называемая сопроводительная те­рапия, направленная на профилактику осложнений, связанных с примене-Ием цитостатиков (переливание эритроцитной массы и свежезаморожен-°и плазмы, стерилизация кишечника неадсорбирующимися антибиотика-и, гидратационная терапия, противорвотные препараты). Индукционная Рапия предполагает проведение двух аналогичных курсов полихимиоте-

Консолидация ремиссии — два курса «7+3».

Поддерживающая терапия — курсы «7+3» с интервалом 6 нед в течен года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м 2 раза в де внутрь. На фоне поддерживающей терапии должны проводиться контрол^Л ные стернальные пункции (1 раз в 3 мес). Профилактика нейролейкеми осуществляется эндолюмбальным введением цитостатиков (метотрекса цитозар) в сочетании с преднизолоном. Вместо этого осуществляют так*' облучение головы.

При локализации очагов лейкемической инфильтрации в средостении глотке, яичке проводится рентгенотерапия этих областей.

При остром лимфобластном лейкозе терапия носит постоянный, а курсовой характер и зависит от группы риска (стандартный или высокий)

К группе стандартного риска относят больных с пре-пре-В-, пре-В- и Т- клеточным лейкозом в возрасте 15—35 лет и 51—65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее, с числом лекоцитов менее 30 10⁹/л у которых получена ремиссия в течение 28 дней терапии.

К группе высокого риска относят больных с пре-пре-В-клеточным OJIJI, лимфобластным и Ph⁺ острым лимфобластным лейкозом в возрасте 15—50 лет; общим пре-пре-В- и Т-клеточным OJIJI в возрасте 35—50 лет-при экспрессии миелоидных маркеров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 10⁹/л, при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.

При стандартном риске индукция ремиссии состоит из комбинации вин- кристина, преднизолона, рубомицина, L-аспарагиназы, циклофосфамида (вводимых внутривенно и внутрь) и шести люмбальных пункций с интрате- кальным введением метотрексата, преднизолона и цитарабина (цитозара).

Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13-й, 17-й и после проведения реиндукции на 31-й, 35-й неделе лечения. Применяют два препарата — этопозид и цитарабин.

Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в те­чение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.

Поддерживающую терапию проводят метотрексатом и меркаптопури-ном через 3—4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Профилактика нейролейкемии осуществляется с помощью эндолюм- бального введения метотрексата, цитозара и преднизолона или облучения головы с обоих латеральных полей.

В последние годы для лечения рецидива OJI или его профилактики применяют трансплантацию костного мозга (аллогенного или аутологично- го, полученного в период ремиссии) после предварительного введения больших доз циклофосфана (50 мг на 1 кг массы тела в течение 4 дней) и однократного тотального облучения в дозе 10 Гр.

Инфекционные осложнения OJI являются весьма грозными, в связи с чем активная терапия антибиотиками широкого спектра действия Д°^л*? проводиться своевременно и в достаточных дозах. Профилактикой "^ф⁶*;- ционных осложнений, особенно у больных с гранулоцитопенией, ^ят?^еТ тщательный уход за кожей и слизистой оболочкой рта, помещение¹¹⁰ных в специальные асептические палаты, стерилизация кишечника с по щью неадсорбируемых антибиотиков (канамицин, неомицин).

При развитии геморрагического диатеза необходимо переливание тр боконцентратов (1—2 раза в неделю) и свежезамороженной плазмы,.

В настоящее время внесены существенные дополнения в ^теР^ап °_ле^л-ного из самых тяжелых вариантов OJI — острого промиелоцитарного

(ОПЛ), при котором развиваются серьезные геморрагические осложняя, обусловленные ДВС-синдромом, даже в период индукции ремиссии ^Неянда'ртными химиотерапевтическими препаратами, в том числе даунору- йпмииином (ДНР) и цитозин-арабинозадом (Ага-С).

Применение более высоких доз ДНР (> 45 мг/м²), а также нового пре-оата ATRA (производное трансретиноевой кислоты) в сочетании с цито- татическими средствами и трансфузиями свежезамороженной плазмы и ^лпомбоконцентратов позволило снизить процент летальности таких боль-ых от кровоизлияния в мозг и добиться полной клинико-гематологической

ремиссии у 85—96 % из них.

Прогноз. В процессе лечения могут быть достигнуты:

1) полная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая компенсация без признаков лейкозной инфильтрации селезенки, печени и других органов, нормальный или близкий к норме анализ крови, в пунктате костного мозга число бластных клеток не превышает 5 %, а общее число лим-фоидных и бластных клеток не более 40 %);

2) частичная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая ком­пенсация или улучшение, небольшие изменения в анализе крови с увели­чением числа зрелых клеток, исчезновением или резким уменьшением числа бластных клеток в крови и пунктате костного мозга);

3) выздоровление (состояние полной клинико-гематологической ремиссии с безрецидивным течением на протяжении 5 лет и более). При ОЛЛ программная терапия позволяет более чем у 50 % детей добиться полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет.

Ремиссии получают у 74—79 % взрослых больных, продолжительность ремиссий в среднем 2 года. Прогностически наименее эффективно лечение всех форм ОЛ с парциальной цитопенией и панцитопенией.

Профилактика. Первичной профилактики ОЛ не существует. Вторичная профилактика сводится к тщательному контролю за состоянием больного и правильному проведению противорецидивной терапии. Больных ОЛ ставят на диспансерный учет.

Хронические лейкозы

Как уже упоминалось, среди хронических лейкозов выделяют миело- пролиферативные и лимфопролиферативные заболевания (опухоли лим­фатической системы). К числу хронических миелопролиферативных процессов относят хронический миелолейкоз, эритремию (истинную полицитемию), сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиб-Роз, алейкемический миелоз, миелоидная спленомегалия), эссенциальную тромбоцитемию (хронический мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).

Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) характерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки, тот дефект далее продуцируется на следующем классе стволовых клеток Рлигопотентных) — клетках-предшественницах смешанной культуры. Эти уЛетки _{дают начало} трем линиям миелоидного кроветворения — эритроци- арного, гранул оцитарного и мегакариоцитарного. Создается миелоидная Ролиферация — основной признак, характеризующий субстрат этих заво­еваний, при этом продукция клеток осуществляется из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластического, гра- яулоцитарного, мегакариоцитарного).

Согласно классификациям ВОЗ (2001) и А.И. Воробьева и М. Брил ант, выделяют зрелоклеточные В-клеточные опухоли лимфатической си темы. К их числу относят хронический лимфолейкоз (различные его (Ъ^Ис~ мы), В- клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарн^л-лейкоз, лимфоцитома селезенки, волосатоклеточный лейкоз, а также rnv пу парапротеинемических гемобластозов — заболеваний, при которых cm холевые клетки секретируют патологический белок (парапротеин); к н относят множественную миелому (миеломная болезнь); лимфоплазмопи* тарный лейкоз; макроглобулинемию Вальденстрема; болезнь тяжелых ц пей, моноклональную гаммапатию, солитарную плазмоцитому кости т^л~ костную плазмоцитому, первичный амилоидоз.

Далее будут рассмотрены наиболее часто встречающиеся хронические лейкозы: хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолейкоз, множественная миелома.