Колоректальный рак и гены репарации ошибок спаривания

В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабильности генетических структур клетки, а именно они определяют нормальное поведение клетки, существенную роль играют репаративные процессы (например, р53-телохранитель генома-контроль целостности ДНК, регуляция клеточного цикла и апоптоза. Белок р53 определяет произошла ли репарация повреждений ДНК в кл-ке. Если повреждение не может быть репарировано, белок р53 индуцирует апоптоз. При повреждении ДНК белок р53 активируется и стимулирует транскрипцию гена р21, который кодирует белок р21 - ингибитор циклин-зависимой киназы(Cdk). Белок р21 присоединяется к комплексу циклин-Cdk и инактивирует его. В рез-те клетка останвливается в G1 фазе клеочного цикла). Организм человека располагает уникальными возможностями репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов

повреждений ДНК, ведущих к мутациям (темновая, эксцизионная репарация, внеплановый синтез ДНК). Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям (пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия и др.). Наиболее частым из наследственных форм рака кишечника является наследственный неполипозный колоректальный рак (ННПКР). В развитии ННПКР большую роль играют мутации в генах мис-матч репарации ДНК. Инактивация обеих аллелей одного из генов мис-матч репарации приводит к накоплению ошибок репликации и развитию рака, что легко выявляется по высокой изменчивости микросателлитных повторов ДНК-феномен микросателлитной нестабильности.

Помимо ННПКР, микросателлитная нестабильность наблюдается также в 10-20% спорадических опухолей разных типов. Вероятно, что дефекты в генах репарации ДНК могут быть общим мех-ом канцерогенеза.

Риск развития новообразования в большой степени зависит от наличия мутаций генов, контролирующих точность репликации ДНК, эффективность репарации ДНК и сверочные точки клеточного цикла. Мутации этих генов, будь то точечные мутации, нестабильность микросателлитных последовательностей или потеря гетерозиготности, называют мутациями генов-мутаторов.

Старейшим из известных примеров нарушения репарации ДНК является пигментная ксеродерма. Заболевание вызвано рецессивной мутацией одного из важнейших компонентов системы репарации NER (nucleotide excision repair) - репарасомы. Этот комплекс состоит из 30 различных белков, и основной его функцией является удаление тиминовых димеров, возникающих в ДНК кожного эпителия под действием УФ-излучения. Пациенты с таким заболеванием избегают солнечных лучей всю жизнь, но тем не менее у них все же возникают многочисленные опухолевые поражения кожи. Это указывает на первостепенную роль механизмов репарации ДНК в защите от возникновения новообразований.

Наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР) возникает в результате дефекта одного из нескольких генов, ответственных за репарацию неправильно спаренных оснований (MMR-генов). Некоторые продукты этих генов способны вырезать участки с неправильным спариванием и встраивать новые основания, чтобы закрыть брешь. Дефекты MMR генов могут проявляться в виде нестабильности микросателлитных последовательностей (НМС) и сопровождаются различными опухолевыми заболеваниями. Часто заболевания бывают вызваны повреждением гена MLH1. Мутации MLH1 в наследственных случаях рака и эпигенетическая репрессия в результате гиперметилирования 5'-промоторной области в спорадических случаях могут приводить к одному и тому же фенотипу НМС.

13. Популяционная генетика человека. Подходы, используемые для описания популяционной структуры и оценки значимости факторов популяционной динамики. Значение популяционно-генетических исследований для медицинской и клинической генетики.

Популяция- это сообщество особей одного вида,способных к свободному скрещиванию и обладающих общим генофондом(совокупность генотипов особей популяций)

Популяционная генетика – это раздел генетики, посвященный изучению закономерностей изменчивости и наследственности на уровне популяции. Популяционная генетика изучает генетическую структуру популяций и ее изменения в ряду поколений, исследует такие факторы, как дрейф, миграции, мутации и отбор. Изучение структуры генетического фонда человеческих сообществ ведется на основе определения частоты встречаемости маркерных генов. Знание популяционной генетики необходимо для понимания эпидемиологии наследственных болезней, для планирования мероприятий по предупреждению неблагоприятного воздействия на генетический аппарат факторов окружающей среды. Еще одна сфера приложения популяционно-генетических исследований - теория эволюции, обоснование тенденций биологической эволюции человечества в связи с различными изменениями окружающей среды. Исследования в области популяционной генетики человека можно условно разделить на 2 группы: 1) описание популяций и их генетического состава; 2) анализ причин изменения генофонда человека. Эти 2 подхода тесно взаимосвязаны. Разработка конкретных гипотез и планирование исследований для их проверки невозможны без наличия данных об основах популяционной структуры. Но, т.к. число существующих популяций и известных наследственных признаков человека очень велико, охарактеризовать все популяции с генетической точки зрения довольно трудно. Необходимо выделить наиболее важные задачи.