Антигенпредставляющие клетки

Антигенпрезентирующие клетки - элементы мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС), дендритные клетки (ДК). Их задача состоит в первичной переработке антигена и созда­нии условий для его распознавания и формирования иммунитета.

Макрофаги — широко распространенная и морфо­логически гетерогенная группа клеток, объединенная в самостоятельную систему мононуклеарных фагоци­тов. Основными критериями принадлежности клеток к МФС являются:

• способность к фаго- и пиноцитозу;

• прикрепление к стеклу;

• общность происхождения и морфологии.

Макрофаги - гетерогенная группа клеток, однако если морфологически характеризовать «усредненный» макрофаг - это крупная клетка, с эксцентрически рас­положенным ядром неправильной формы, «пенистой», за счет большого количества лизосомальных гранул, цитоплазмой. Термин «общность происхождения» от­ражает тот факт, что все клетки МФС дифференцирова­ны из полипотентной стволовой клетки (ПСКК) и име­ют единые этапы развития. В костном мозге из ПСКК образуется монобласт - затем промоноцит - затем мо­ноцит, который на этой стадии дифференцировки приобретает параметры моноцита периферической крови. Этот этап для элементов МФС - промежуточный (тран­спортный). Средняя длительность пребывания моноци­та в кровотоке составляет 2-4 дня, после чего он мигри­рует в ткани, превращаясь в макрофаг, а в зависимости от микроокружения приобретает различные характе­ристики, что позволяет говорить о гетерогенности этих клеток, отраженной в их названии:

• макрофаги печени - Купферовские клетки (со­ставляют около половины всех тканевых или ре­зидентных макрофагов);
• макрофаги серозных полостей - перитонеальные и плевральные;
• альвеолярные макрофаги;
• остеокласты (макрофаги костной ткани);
• суставные макрофаги или синовиальные клетки А типа;
• микроглиоциты мозга;
• мезангиалъные клетки почек;
• макрофаги лимфойдных органов.

Продолжительность жизни тканевых макрофагов составляет от 20 суток до 7 месяцев, при этом отличи­тельной чертой этих клеток является тот факт, что они не пролиферируют, а увеличение пула при необходи­мости осуществляется благодаря привлечению подвиж­ной группы моноцитов - способных к миграции в от­личие от тканевых (резидентных).

Несмотря на характерные особенности, зачастую лишь морфологические признаки недостаточны для идентификации этих клеток. Секреторная актив­ность - наиболее характерный признак клеток мак-рофагалъного ряда. Считается, что макрофаги секретируют свыше 40 биологически активных веществ. Помимо ферментов, это:

• вещества, обеспечивающие кислородзависимый и кислороднезависимый бактерицидный эффект;
• продукты метаболизма арахидоновой кислоты или биогенные липиды;
• компоненты комплемента;
• вещества, обеспечивающие эритропоэз - эритропоэтин;
• цитокины, в том числе ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, КСФ, ИФНа, ИЛ-12.

Кроме характеристики секреторной активности для идентификации макрофагов и изучения их функциональ­ной активности используют поверхностные рецепторы:

1. Структуры, ответственные за межклеточные взаи­модействия. Наиболее характерный представитель - FсR (рецептор для Fс фрагмента иммуноглобулина). Так, для IgG на клеточной мембране макрофагов предсуществует 3 типа рецепторов:

· FcγR I, обеспечивает связь с иммунными комплексами и с мономерами IgG.

· FcγR II - сорбирует лишь иммунные ком­плексы.

· FcγR III связывает мономеры субклассов G1 и GЗ.

Экспрессированы также и рецепторы для Fc фраг­ментов IgА, IgМ, IgЕ. Взаимодей­ствие рецепторов для Fс фрагментов на поверхности макрофагов с соответствующим иммуноглобулином приводит к активации клеток, росту их метаболичес­кой, поглотительной, бактерицидной и (или) цитотоксической активности.

2. Поверхностные рецепторы для комплемента (СК) и его компонентов предназначены для распознавания иммунных комплексов с целью их последующего фаго­цитоза.

3. Адгезивные молекулы - название связано со спо­собностью этих структур обеспечивать прикрепление (адгезию) клеток между собой для выполнения своих функций. Молекулы адгезии либо постоянно существу­ют на клеточной мембране, либо появляются на ней в ответ на стимуляцию. На макрофагальных клетках существуют и широко используются с целью определе­ния их функциональной характеристики такие груп­пы молекул адгезии, как интегрины (необходимы для взаимодействия с молекулами межклеточного матрикса). Селектины - специфичны для угле­водных остатков, оголяющихся при старении и в про­цессе гибели клеток, через эти рецепторы макрофаги «узнают» стареющую или апоптотирующую клетку (более подробная характристика адгезивных молекул в приложении).

4. Рецепторы для микробных патогенов. В соответ­ствии с современными представлениями существуют так называемые патоген-ассоциированные молекулы – паттерны (РАМР) - консерватив­ный рисунок аминокислотных последовательностей, характерный для большинства микроорганизмов и не встречающийся у многоклеточных. Примерами РАМР являются:

• пептидогликаны клеточной стенки бактерий (МДП);
• тейхоевые кислоты Грам⁺ бактерий;
• ЛПС Грам^-- бактерий;
• полисахариды (зимозан дрожжей, маннаны грибов);
• белки бактериальные и вирусные - флагеллин;
• двуспиральная вирусная ДНК и РНК бактерий, содержащая немитилированные цитозин-гуанин последовательности.

Эти структуры взаимодействуют со специализиро­ванными паттерн-распознаю-щими (РКП) рецепторами на поверхности клеток доиммунного воспаления (мак­рофаг, дендритные клетки). Основные функции РКП:

• опсонизация;
• активация комплемента;
• синтез провоспалительных цитокинов;
• индукция апоптоза;
• фагоцитоз.

5. Рецепторы для цитокинов — ИЛ-2 (СD25), ИЛ-1 (СD121), ИЛ-6 (СD126), гормонов, нейромедиаторов.

6. Антигены НLА (главного комплекса гистосовместимости) I класса, впрочем, как и на всех ядросодержащих клетках, кроме того, на активированных мак­рофагах экспрессируются НLА DR, обеспечивающие процессы распознавания и индукции специфического иммунного ответа.

7. Особо следует отметить наличие на поверхности клеток моноцитарно-макрофагального ряда СD 4 («вход­ные ворота» для ВИЧ).

8. Хеморецепторы или рецепторы для хематтрактантов (продукты жизнедея-тельности микроорганизмов, цитокины, фрагменты иммуноглобулинов). Взаимодей­ствие хематтрактант - хеморецептор обеспечивает на­правленное движение клеток - хемотаксис. Уже в процессе хемотаксиса активируются клетки, усилива­ются их метаболизм и функциональная активность, а также экспрессия биологически активных веществ. Та­ким образом реализуется I этап фагоцитоза - свойства, определяющего и все многообразие функциональных по­тенций клеток МФС и их название.

Следующим за хемотаксисом этапом фагоцитарной реакции является адгезия. В основе ее лежит взаимодей­ствие с соответствующими рецепторами, а результатом служит «контактная активация». Объективным лабора­торным тестом, позволяющим оценить степень адгезив­ной активности макрофагов является метод «распласты­вания» на стекле, при котором учитываются размеры и количество клеток, прикрепившихся к стеклу.

Далее происходит погружение присоединившейся к клетке частицы, образование фагосомы и фаголизосомы - специализированной внутриклеточной грану­лы для расщепления патогена. Здесь включаются ме­ханизмы внутриклеточного киллинга (убийства). Кислородзавксимый механизм данного процесса полу­чил название «кислородный взрыв», так как при этом активируется продукция атомарного кислорода, гидроксильного радикала, перекисей и прочих продуктов частичного восстановления кислорода, обладающих существенной разрушающей активностью. Объектив­но фиксирует процесс «окислительного взрыва» методи­ческий прием, получивший название НСТ-теста. НCТ-нитросиний тетразолий - краситель, содер-жащий диформазан, который под влиянием активных форм кислорода восстанав-ливается в формазан, меняя при этом свой цвет. По интенсивности изменения цвета су­дят об активности кислородзависимого метаболизма фагоцитирующей клетки. Киелороднезависимый меха­низм киллинга также весьма важен в реализации эф­фектов клеток макрофагальиой линии, при этом особое внимание в последнее время уделяется характеристике азотного метаболизма. Вследствие реализации макро­фагами фагоци-тарных свойств возможен как полный гидролиз антигена, так и неполный, с представлением фрагментов антигена на мембране (презентация)

Благодаря фагоцитозу - интегративному процес­су деятельности клеток макрофагального ряда - осу­ществляются такие эффекторные реакции, как бакте-рицидноетъ и цитотоксичность. При реализации этих свойств макрофаги выступают в роли клеток-мусор­щиков, неспецифически защищая от инфекционных агентов, состарившихся и трансформированных соб­ственных клеток, а также обеспечивают доиммунные механизмы защиты (врожденный иммунитет). В то же время без макрофагов и их участия в рецепции; пере­работке (процессинге); презентации (представлении ин­формации об антигене); цитокиновой регуляции, не­возможны запуск и формирование специфической (адаптивной) защиты. Таким образом, макрофаг - и инициатор, и регулятор, и исполнитель иммунных реакций. Периодически в литературе появляются публи­кации, в которых авторы пытаются выделить субпопуляции клеток МФС. Однако в настоящее время признана точка зрения о том, что гетерогенность макрофагов - не генетически закрепленный признак. Морфологическое и функциональное многообразие этих клеток опреде­ляется стадией их дифференцировки (гетерогенность «по вертикали»), местом обитания (гетерогенность «по горизонтали»), степенью активации (неактивирован­ные, премированные, активированные).

В группе вспомогательных, а на самом деле клеток, во многом определяющих развитие специфических им­мунных реакций, макрофаги не одиноки. Все более при­стальное внимание, все большее число публикаций в настоящее время отводится их союзникам в распозна­вании и инициации специфического иммунитета - ден­дритным клеткам.

ДК - «профессиональные» антигенпредставляющие клетки (АПК). «Профессио-нальные» - термин, характе­ризующий клетки, способные индуцировать иммунный ответ благодаря способности передавать (представлять или презентировать) Т-лимфоцитам два активационных сигнала - информацию об антигене и антиген-неспеци-фический или ко-стимулирующий сигнал.

Определены два состояния ДК - незрелые и зрелые. Незрелые локализованы в местах контакта с чужерод­ными внешними агентами: в коже и слизистой, маргиналь-ных слоях белой пульпы селезенки. Незрелые ден­дритные клетки активно поглащают АГ путем фаго- и пиноцитоза. Для этой цели на их поверхности предсуществуют рецепторы распознавания паттернов, опсонинов (FсR, СК). Находясь в местах инвазии инфекционного агента, опухолевого роста или некроза ткани, поглощая АГ, под действием разнообразных фак­торов микроокружения, ДК созревают и приобретают свойство представлять АГ Т-клеткам и индуцировать специфический иммунный ответ.