Аутоиммунные болезни

и дополнительные механизмы, например, периферическая супрессия.

Супрессорные Т-лимфоциты могут тормозить аутореактивность, сек-

ретируя цитокины, снижающие интенсивность иммунного ответа.

Механизмы аутоиммунных болезней. В патогенез аутоиммунизации

вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы,

взаимодействующие посредством сложных механизмов, которые

пока плохо изучены.

1. О б х о д н о й п у т ь т о л е р а н т н о с т и Т - х е л п е р о в. То-

лерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией

или анэргией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полно-

стью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако

толерантность может быть нарушена посредством одного из следу-

ющих механизмов: модификации молекулы или молекулярной

мимикрии.

Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантиген-

ная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она

может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как ино-

родная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфиче-

скими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты

перекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в резуль-

тате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реа-

гирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания

сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией,

так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагиру-

ют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы.

2. Поликлональная активация лимфоцитов. В тех

случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной

анэргии, развивается поликлональная (антиген-неспецифическая)

активация В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные

липополисахариды (эндотоксины), которые могут индуцировать

лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК,

тимоцитов и эритроцитов.

3. Д и с б а л а н с Т - с у п р е с с о р о в и Т - х е л п е р о в. Сни-

жение функциональной активности Т-супрессоров способствует

развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность Т-хел-

перов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфо-

цитами. Например, при системной красной волчанке наблюдается

нарушение функционирования или уменьшение количества (иногда то

и другое одновременно) Т-супрессоров. Активация Т-хелперов

встречается у некоторых больных системной красной волчанкой.

4. П о я в л е н и е с е к в е с т р и р о в а н н о г о а н т и г е н а.

Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе раз-

вития организма, рассматривается как инородный, если попадает

в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды,

основной белок миелина и кристаллин хрусталика относятся к та-

ким антигенам. Например, при травме яичек происходит выброс

спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к спермато-

зоидам. Этот механизм аутоиммунных реакций встречается лишь

в особых случаях.

5. Генетические факторы иммунитета определяют

частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, сущест-

вует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным

заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка,

аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит.

Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний

с HLA, особенно молекул класса II главного комплекса гистосовме-

стимости (ГКГС).

Молекулярный анализ молекул класса II ГКГС показал, что

у большинства больных ревматоидным артритом имеется аллель

HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля. Эти аллели имеют

общий участок из четырех аминокислот, расположенный в проме-

жутке DR-молекулы, связанном с антигеном. Таким образом, связь

между ревматоидным артритом и некоторыми DR-молекулами

может быть объяснена способностью этих DR-молекул связывать

артритогенный антиген. Если соответствующий аллель ГКГС плохо

представляет аутоантиген, то делеция соответствующего аутореак-

тивного клона Т-лимфоцитов может и не наступить. У тех, кто унас-

ледовал такие молекулы класса II ГКГС, повышен риск развития

аутоиммунитета.

6. Микробные агенты в ау т о и м м у н и т е т е. Различ-

ные микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в разви-

тие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены

могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых,

некоторые вирусы, например, вирус Эпстайна—Барр, представляют

собой неспецифические поликлональные В-лимфоцитарные мито-

гены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирус-

ная инфекция может привести к снижению функции супрессорных

Т-лимфоцитов.

Вирусы и некоторые микробы, особенно бактерии, такие как

стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрест-

но реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные

агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4+Т-кле-

ток. Цитокины, образованные в этих условиях, нарушают толерант-

ность анэргических Т-лимфоцитов.

Синдромы иммунного дефицита. Все иммунодефициты делят

на первичные, которые почти всегда детерминированы генетически,

и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболева-

ний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами

иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и другими

аутоиммунными болезнями.

Первичные иммунодефициты являются генетически

детерминированными заболеваниями и поражают специфический

иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические меха-

низмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками

(фагоцитами или естественными киллерами). Хотя большинство им-

мунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них,

например дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно

у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются у детей

в возрастном интервале между 6 месяцами и 2 годами повышенной чув-

ствительностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям.

Агаммаглобулинемия Брутона, связанная с Х-хромосомой,

является одним из самых распространенных первичных иммуно-

дефицитов и характеризуется отсутствием сывороточных иммуног-

лобулинов, хотя малые количества IgG и могут быть обнаружены.

Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц муж-

ского пола. Тяжелые рецидивирующие инфекции начинаются,

обычно, в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать мате-

ринские иммуноглобулины. Чаще всего выявляются пиогенные ми-

кроорганизмы (стафилококки), а больные страдают рецидивирую-

щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхитом,

пневмонией и кожными инфекциями. С большинством вирусных

и грибковых инфекций больной справляется успешно, так как кле-

точный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый

риск развития осложнений, связанных с вакцинацией против

полиомиелита, энцефалита, вызванного вирусами ЕСНО, а также

пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфек-

ция приводит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще всего развиваются аутоиммунные по-

ражения. У половины детей встречаются заболевания типа ревмато-

идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит

и другие аутоиммунные заболевания. У этих пациентов, за исключе-

нием редких случаев, отсутствуют В-лимфоциты. Пре-В-лимфоциты,

представляющие собой крупные клетки с IgM в цитоплазме, но без

иммуноглобулинов на поверхности, выявляются в костном мозге

в нормальных количествах. Лимфатические узлы и селезенка не имеют

центров размножения. В лимфатических узлах, селезенке, костном

мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки.

Небные миндалины особенно плохо развиты или рудиментарны.

В то же время имеется нормальное количество циркулирующих

и тканевых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетеро-

генную группу заболеваний. Они могут быть врожденными или при-

обретенными, спорадическими или семейными (с непостоянным

типом наследования). Общей особенностью всех пациентов является

гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с недостаточностью

антител всех классов, но иногда только IgG. В противоположность

агаммаглобулинемии Брутона, большинство больных имеет нор-

мальное количество В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани.

Эти В-лимфоциты, однако, не могут дифференцироваться в плазма-

тические клетки. В большинстве случаев дефект выражается в тер-

минальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они

не могут секретировать нормальные количества иммуноглобулинов

даже тогда, когда имеются хелперные Т-лимфоциты, а супрессорные

Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лимфо-

цитов может быть разной. У некоторых больных возникают мута-

ции, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов,

у других — имеются дефектные В-лимфоциты, так же как и функ-

циональные аномалии CD4+Т — хелперов или CD8+Т — супрессо-

ров. Причем количество CD4+Т — клеток может быть нормальным,

но они продуцируют сниженное количество интерлейкина (ИЛ)-2

и ã-интерферона. Так как цитокины необходимы для секреции им-

муноглобулинов, эти дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогам-

маглобулинемии. У других больных проблема может заключаться

не в отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее в абсолютном увеличении

количества CD8+Т-клеток, подавляющих секрецию антител нор-

мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетической пред-

расположенности к общему вариабельному иммунодефициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфек-

циями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных участ-

ков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфатических уз-

лах, селезенке и кишечнике). Помимо бактериальных, эти больные

страдают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирующим

герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. У них

высока частота аутоиммунных заболеваний (около 20%), включая рев-

матоидный артрит, пернициозную и гемолитическую анемию.

Изолированный дефицит IgA очень распространен. Для заболева-

ния характерен низкий уровень как сывороточного, так и секретор-

ного IgA. Иммунодефицит может быть семейным или приобретен-

ным после токсоплазмоза, кори и некоторых других вирусных

инфекций. Так как IgA является основным иммуноглобулином внеш-

ней секреции, при его дефиците нарушается защита слизистых оболо-

чек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной

и мочеполовой систем. Больные нередко страдают сино-пульмо-

нальными инфекциями (сочетание синуситов и пневмоний) и диа-

реей. У пациентов с дефицитом IgA высока частота аллергии респи-

раторного тракта и различных аутоиммунных болезней, особенно

системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Причина

повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний

неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект

дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У большин-

ства больных с селективным дефицитом IgA имеется нормальное

количество IgA-положительных В-лимфоцитов, однако большинст-

во из них экспрессируют незрелый фенотип. Лишь немногие из этих

клеток способны in vitro трансформироваться в IgА-плазматические

клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены приблизительно

у 40% больных.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) — пример селектив-

ного дефицита Т-лимфоцитов, появление которого связано с нару-

шением развития третьего и четвертого глоточных карманов, даю-

щих начало тимусу, околощитовидным железам, некоторым светлым

клеткам щитовидной железы и ультимобронхиальному тельцу.

Таким образом, у этих больных полностью отсутствует клеточный

иммунный ответ (из-за гипоплазии или отсутствия тимуса), развива-

ются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные

дефекты сердца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта,

ушей и лица могут отличаться от ненормальных. Отсутствие клеточ-

ного иммунитета отражается в низком уровне циркулирующих

Т-лимфоцитов и слабой защите против некоторых грибковых и ви-

русных инфекций. В лимфоидной ткани нормальное количество

плазматических клеток, но тимус-зависимые паракортикальные

зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селе-

зенке отсутствуют. Уровни иммуноглобулинов — в пределах нормы.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически детерми-

нированных заболеваний, но, по-видимому, является результатом вну-

триматочного повреждения плода на восьмой неделе беременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания харак-

теризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом.

Больные дети страдают от тяжелых рецидивирующих инфекций.

Среди возбудителей следует выделить: Сandida albicans, Pneumocystis

carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирус, вирус ветряной оспы

и другие. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые

годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы гене-

тического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-ре-

цессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Приблизи-

тельно у 40% больных аутосомно-рецессивной формой заболевания

отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет

к накоплению деоксиаминазина и его производных, особенно ток-

сичных для незрелых лимфоцитов, в первую очередь, Т-лимфоци-

тов. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания

встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных име-

ется нормальное количество Т-лимфоцитов, однако существует

дефицит одной из нескольких молекул, участвующих в активации

этих клеток. Приблизительно у 50% больных встречается рецессив-

ный тип наследования, связанный с Х-хромосомой. У этих больных

происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся

рецептором для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7.

Характер морфологических изменений зависит от вида генети-

ческого дефекта. При двух наиболее распространенных формах им-

мунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепто-

ров) тимус маленький, лишен лимфоидных клеток. В других случаях

лимфоидная ткань гипопластична с заметным уменьшением зон

Т-лимфоцитов, а в некоторых случаях Т- и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта—

Олдрича) — рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание,

которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, восприимчи-

востью к рецидивирующей инфекции и рано заканчивается смертью.

Тимус морфологически нормален, однако наблюдается прогресси-

рующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической

крови и паракортикальных (тимус-зависимых) зонах лимфатичес-

ких узлов с одновременным снижением клеточного иммунитета.

Уровень IgM в сыворотке крови низкий, однако уровень IgG нор-

мальный. У больных часто развиваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента описан для всех

компонентов системы комплемента и двух ее ингибиторов. Дефицит

компонентов комплемента, особенно С3, который необходим как

для классического, так и альтернативного пути его активации, вызы-

вает повышенную чувствительность к инфекции патогенными бак-

териями. Врожденный дефицит C1q, С2 и С4 повышает риск разви-

тия иммунокомплексных заболеваний, например, системной

красной волчанки. Отсутствие ингибитора С1-эстеразы вызывает

неконтролируемую активацию С1-эстеразы с образованием кинина

С2. У этих больных развивается врожденный ангионевротический

отек, характеризующийся местным отеком пораженной кожи и сли-

зистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С5-8)

приводит к рецидивирующим нейссериальным (гонококковым, ме-

нингококковым) инфекциям.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Эпидеми-

о л о г и я. К началу XXI в. СПИД зарегистрирован в более, чем

165 странах мира. Наибольшее количество инфицированных лиц

обнаружено в Азии и Африке. Идентифицированы пять групп риска

среди взрослых людей: гомосексуальные и бисексуальные мужчины

(до 60% больных); лица, которые вводят внутривенно наркотики

(до 23%); больные гемофилией (до 1%); реципиенты крови и ее ком-

понентов (около 2%); гетеросексуальные контакты членов других

групп повышенного риска, главным образом, наркоманов (6%).

Приблизительно в 6% случаев факторы риска не определяются. Около

2% больных СПИДом дети. В 80% случаев заражение происходит от

матери, а остальные 20% — дети, больные гемофилией.

Э т и о л о г и я. Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде-

фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентиви-

русов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку-

бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной

системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатичес-

кие эффекты in vitro. Различают две генетически разных формы ви-

руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV-1

и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип. Он встречается

в США, Европе и Центральной Африке, а HIV-2 — главным обра-

зом, в Западной Африке.

П а т о г е н е з. Существуют две основных мишени для вируса

СПИДа: иммунная система и центральная нервная система. Имму-

нопатогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммуно-

депрессии, что связано, главным образом, с выраженным уменьше-

нием количества CD4+Т-клеток. Имеется множество доказательств

того, что молекула CD4 является высокоаффинным рецептором

для вируса СПИДа. Это объясняет селективный тропизм вируса

к CD4+Т-клеткам. Инфекция начинается со связывания гликопро-

теина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит

слияние вируса с клеточной мембраной и его интернализация. Геном

клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра-

зованию провирусной ДНК.

В покоящихся Т-лимфоцитах вирус и провирусная ДНК могут

оставаться в цитоплазме в линейной эписомальной форме. В деля-

щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем инте-

грируется в геном хозяина. После этого провирус может оставаться

в хромосоме в течение ряда месяцев и лет. С этих пор инфекция

может стать латентной. Наоборот, провирусная ДНК может быть

транскрибирована с образованием полноценных вирусных частиц,

которые отпочковываются от клеточной мембраны. Инфекция, свя-

занная с интенсивным отпочковыванием вируса, ведет к смерти

клетки. Инициация транскрипции провирусной ДНК происходит

под влиянием антигенов или цитокинов.

Кроме гибели инфицированных CD4+Т-клеток, существуют

и другие непрямые механизмы развития заболевания. Во-первых,

происходит уменьшение количества незрелых предшественников

CD4+Т-клеток, связанное с их прямым инфицированием в тимусе, а

также инфицированием клеток, секретирующих цитокины, необхо-

димые для дифференцировки CD4+Т-клеток. Во-вторых, наблюдает-

ся слияние инфицированных и неинфицированных клеток с образо-

ванием синцития (гигантских клеток), происходит аутоиммунная

деструкция как инфицированных, так и неинфицированных

CD4+Т-клеток. Многие больные имеют циркулирующие антитела

к gp120. Поэтому клетки, имеющие на поверхности gp120, могут

быть разрушены. Уменьшение количества CD4+Т-клеток вызывает

изменение соотношения CD4-CD8 в периферической крови. Возни-

кают также качественные дефекты Т-клеток. Например, наблюдается

снижение пролиферативной активности Т-клеток, вызванной

антигеном, и выработки цитокинов ИЛ-2 и ã-интерферона.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи-

тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты,

большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи-

цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Многие

макрофаги экспрессируют малые количества CD4, а вирус может

инфицировать эти клетки посредством gp120-CD4 — механизма.

Кроме того, вирус может проникать в макрофаги с помощью фаго-

цитоза или эндоцитоза его частиц, покрытых антителами, с помо-

щью Fc-рецепторов. Инфицированные макрофаги отпочковывают

относительно малые количества вируса, но эти клетки содержат

большие количества вирусных частиц, расположенных исключитель-

но во внутриклеточных вакуолях. Несмотря на тот факт, что

в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4+Т-кле-

ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты

и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству

вирусов и резервуар для их хранения. Кроме того, макрофаги спо-

собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную

систему. В отличие от тканевых макрофагов количество моноцитов

в кровотоке снижается. Одновременно снижается противомикроб-

ная активность, хемотаксис, секреция ИЛ-1, ФНОá, способность

представлять антигены Т-лимфоцитам. Важным резервуаром вируса

являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа-

тических узлов.

Таким образом, CD4+Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки,

а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. Кроме

того, у больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци-

онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются

гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы,

связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов. Среди

причин этого феномена называют инфицирование В-лимфоцитов

цитомегаловирусом и вирусом Эпстайна—Барр, каждый из которых

является поликлональным активатором В-лимфоцитов. Gp120 сам

по себе может вызывать рост и дифференцировку В-лимфоцитов,

а инфицированные вирусом СПИДа макрофаги продуцируют

повышенные количества ИЛ-6, который способствует активации

В-лимфоцитов. Несмотря на наличие спонтанно активированных

В-лимфоцитов, больные СПИДом не способны поддерживать

антительный ответ на новый антиген и поэтому подвержены диссе-

минированным инфекциям, вызванным инкапсулированными бак-

териями.

Макрофаги и микроглия (клетки, относящиеся к моноцитам

и макрофагам) являются основными типами клеток мозга, кото-

рые инфицируются вирусом иммунодефицита человека. Инфици-

рованные макрофаги продуцируют цитокины, которые могут быть

токсичны для нейронов или нарушать их функции. Известно

также о прямом повреждении нейронов посредством раствори-

мого gp120.

Те ч е н и е с и н д р о м а п р и о б р е т е н н о г о и м м у н о д е -

ф и ц и т а складывается из трех фаз, отражающих динамику взаимо-

действия вируса с организмом хозяина: ранней (острой) фазы; сред-

ней (хронической) фазы; финальной (кризисной) фазы. В раннюю

фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че-

ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования

вируса, виремией и распространенным обсеменением лимфоидной

ткани. В этот период, однако, инфекция контролируется с помощью

антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со-

бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система

интактна, однако наблюдается слабая репликация вируса, преиму-

щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться

несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит-

ных механизмов хозяина и безудержной репликацией вируса. Сни-

жается содержание CD4+Т-клеток. После неустойчивого периода

появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные

опухоли, признаки неврологического заболевания.

Амилоидоз. Амилоид представляет собой белок, который откла-

дывается между клетками в различных тканях и органах. Его распоз-

навание в клинике зависит исключительно от обнаружения в био-

птатах. При светооптическом исследовании с использованием

традиционных окрасок амилоид выглядит как аморфное, эозино-

фильное, гиалиноподобное межклеточное вещество, в результате

прогрессирующего накопления и давления которого развивается

атрофия клеток.

Чтобы отличить амилоид от других депозитов (коллаген, фиб-

рин), используют ряд гистохимических методов, например, окраску

конго красным. В поляризационном микроскопе амилоид зеленовато-

го цвета и дает двойное лучепреломление.

Несмотря на то, что все депозиты имеют одинаковые вид и тинк-

ториальные свойства, химически амилоид неоднороден. Различают

две основных и несколько малых биохимических форм. Они образу-

ются с участием разных патогенетических механизмов. Поэтому ами-

лоидоз представляет собой группу заболеваний, основным признаком

которой является отложение похожих веществ белкового строения.

Физическая природа амилоида. При электронной ми-

кроскопии амилоид состоит из неветвящихся фибрилл длиной при-

близительно 7,5—10 нм. Эта структура амилоида одинакова при всех

видах амилоидоза. При кристаллографии и инфракрасной спектро-

скопии обнаружено характерное складчатое строение оболочки.

Эта особенность строения и объясняет появление двойного луче-

преломления. Кроме того, в меньших количествах выявлен и второй

компонент (Р-компонент), который имеет пентагональное строение.

Х и м и ч е с к а я п р и р о д а а м и л о и д а. Приблизительно 95%

амилоида состоит из фибриллярного белка, остальные 5% остаются на

долю г ликопротеинового Р-компонента. Среди 15 различных биохи-

мических вариантов амилоидного белка выделены два основных:

амилоид из легких цепей (АL), который образуется плазматическими

клетками (иммуноцитами) и содержит легкие цепи иммуноглобули-

на; связанный амилоид (АА) — уникальный неиммуноглобулиновый

белок, синтезируемый печенью. АА-фибриллы образуются из более

крупных предшественников, циркулирующих в крови (амилоид,

связанный с сывороткой крови) — SАА. АА-белок образуется при

вторичном амилоидозе.

В депозитах амилоида обнаруживают и другие белки. Транстире-

тин — нормальный белок сыворотки, который связывает и транс-

портирует тироксин и ретинол. Мутантная форма транстиретина

(АТТR) обнаруживается при семейной амилоидной полинейропа-

тии. â2-амилоид — пептид, составляющий ядро мозговых бляшек

при болезни Альцгеймера. Он образуется из наиболее крупных

трансмембранных гликопротеидов. Встречаются также депозиты

амилоида, образованные из разных предшественников, таких как

гормоны (прокальцитонин) и кератин.

Р-компонент отличается от амилоидных фибрилл, но тесно с ними

связан при всех формах амилоидоза. Он обладает структурной гомо-

логией с С-реактивным белком. Сывороточный Р-компонент обла-

дает сродством к фибриллам амилоида и необходим для образования

депозитов в тканях.

К л а с с и ф и к а ц и я а м и л о и д о з а основана на химическом

строении амилоида (АL, АА, АТТR) и клинических синдромах.

Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с пораже-

нием нескольких систем органов или местным, когда депозиты

обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первичным,

если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда воз-

никает как осложнение хронического воспаления или деструктив-

ных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз обра-

зует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этот

тип амилоидоза носит системный характер. АL-амилоид встречается

в 75% всех наблюдений этого типа амилоидоза. В основе заболевания

лежит развитие дискразии плазматических клеток. Первичный ами-

лоидоз встречается у больных с множественной миеломой, для кото-

рой характерны остеолитические повреждения скелета. Необходи-

мым, хотя и недостаточным условием развития амилоидоза является

наличие белка Бенс—Джонса, обладающего только легкими цепями.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидоза

характерно образование АА-амилоида. Его еще называют вторич-

ным амилоидозом, так как он связан с хроническим воспалением,

сопровождающимся разрушением тканей. Вторичный амилоидоз

встречается при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, хрони-

ческом остеомиелите. Чаще всего реактивный системный амилоидоз

осложняет течение ревматоидного артрита и других заболеваний

соединительной ткани, таких как анкилозирующий спондилит

и воспалительные заболевания кишечника.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом, возникает у больных после

длительного гемодиализа, проводимого в связи с почечной недоста-

точностью, вследствие выпадения â2-микроглобулина. Этот белок

обнаруживается в больших количествах в сыворотке крови нефроло-

гических больных, так как не фильтруется через диализные мембра-

ны. Примерно у 70% больных обнаруживаются депозиты амилоида

в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз является относительно редким

заболеванием и встречается в определенных географических райо-

нах. Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант

семейного амилоидоза, который называют семейной средиземномор-

ской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется при-

ступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных

оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки.

Это заболевание встречается обычно у армян, сефардов и арабов.

Амилоид при этом заболевании представлен АА-вариантом.

В отличие от аутосомно-рецессивного варианта аутосомно-

доминантный семейный амилоидоз характеризуется выпадением

амилоида, преимущественно, в периферических нервах. Семейная

амилоидная полинейропатия описана в разных регионах мира.

Например, невропатический амилоидоз обнаружен в Португалии,

Японии, Швеции и США. При всех этих генетических заболеваниях

фибриллы амилоида состоят из АТТR.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида обычно образу-

ются в виде узелков, определяемых только под микроскопом и, как

правило, только в одном органе. Опухолеподобные депозиты амило-

ида чаще всего встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре,

языке и около глаз. Часто на периферии амилоидных масс находят

инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, кото-

рую расценивают как ответ на выпадение амилоида.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты амилоида

иногда обнаруживаются в некоторых эндокринных опухолях, таких

как медуллярный рак, опухоли островков поджелудочной железы,

феохромоцитома, низкодифференцированные карциномы желудка,

а также в островках поджелудочной железы при II типе сахарного

диабета. В этих случаях амилоидогенные белки образуются из поли-

пептидных гормонов, например, амилоидный полипептид остров-

ков (IАРР) поджелудочной железы.

Амилоид старения. При старении встречаются два вида амилоид-

ных депозитов. Старческий сердечный амилоидоз характеризуется

выпадением амилоида в сердце престарелых больных (обычно,

на 8—9-м десятке лет жизни). Он встречается в двух формах: выпаде-

ние транстиретина, вовлекающего желудочки, и выпадение атриаль-

ного натрийуретического пептида, повреждающего предсердие.

Заболевание, как правило, течет бессимптомно, но может вызывать

тяжелые нарушения сердечной деятельности. Депозиты амилоида

одновременно обнаруживаются в легких, поджелудочной железе

и селезенке. Это позволяет предполагать, что старческий амилоидоз

является системным заболеванием. Старческий церебральный ами-

лоидоз развивается в результате отложения депозитов в мозговые

кровеносные сосуды и бляшки у больных болезнью Альцгеймера.

П а т о г е н е з. Хотя предшественники двух основных амилоид-

ных белков идентифицированы, некоторые аспекты их происхожде-

ния еще неясны. При реактивном системном амилоидозе имеет зна-

чение длительное разрушение тканей и воспаление, которые

приводят к повышению уровня SАА в сыворотке крови. SАА синте-

зируется клетками печени под влиянием цитокинов. Повышенный

уровень SАА характерен для воспаления, но в большинстве случаев

не приводит к амилоидозу. В случае иммуноцитарной дискразии об-

наружен излишек легких цепей иммуноглобулинов, а амилоид как

раз и может образовываться в результате протеолиза легких цепей

иммуноглобулинов. При семейном амилоидозе выпадение трансти-

ретина в виде амилоидных фибрилл не является следствием гипер-

продукции транстиретинов. Полагают, что генетически детермини-

рованные повреждения структуры подталкивают к образованию

транстиретинов, склонных к аномальной агрегации и протеолизу.

Клетки, участвующие в превращении белков-предшественников

в фибриллы, еще не охарактеризованы, но основными кандидатами

на выполнение этих функций являются макрофаги.

__