Профилактика, терапия и возможности направленной модификации кровообращения в лучевой патологии

В обширном перечне средств, предлагаемых для лечения лучевой болезни и местных радиационных повреждений, значительное количество их предназначается для коррекции патологических сосудистых эффектов, связанных с нарушениями тонуса и проницаемости сосудов, снижением прочности их стенок, дефектами микроциркуляции. Для этих целей уже испробован широкий спектр препаратов. Полагали, что с помощью этих средств, обладающих способностью определенным образом воздействовать на состояние сосудов, можно добиться благоприятного эффекта в условиях лучевой патологии. Полученные к настоящему времени результаты, однако, полностью удовлетворить не могут. Непостоянство в проявлении благоприятного эффекта лечения и значительные расхождения в оценках результатов у разных авторов свидетельствуют о частичном или вообще сомнительном успехе при использовании большого числа препаратов. Практически отсутствует достаточно четкое понимание целесообразности конкретного применения огромного количества средств, перечень которых быстро и непрерывно обновляется. Особое внимание привлекают практические вопросы лечения и профилактики постлучевых сосудистых нарушений, которые, как можно полагать, находятся в центре патогенетических взаимосвязей и определяют развитие многообразных поражений в организме, особенно в поздние сроки после лучевого воздействия. В частности, возникает необходимость предотвращения или коррекции общих и регионарных расстройств гемодинамики наряду с рядом функциональных сосудистых дефектов, играющих, предположительно, важнейшую роль в механизмах лучевого повреждения тканей и органов (повышенная кровоточивость, развитие фиброза, язвенных и некротических дефектов) и связанных с изменением самих структур сосудистой стенки или зависящих от состояния периваскулярной соединительной ткани, противосвертывающих и гемокоагулирующих систем гемостаза. С учетом этих запросов в курс лечебных мероприятий включают витаминные препараты, различные коферменты и метаболиты, биостимуляторы, усиливающие регенерацию, анаболические гормоны, препараты десенсибилизирующие и уменьшающие развитие склеротических процессов, вещества лизирующие, рассасывающие, которые, как предполагают, улучшают микроциркуляцию и нормализуют сосудистую проницаемость, антибактериальные средства, вазотоники. Практические результаты лечения, однако, оказываются не всегда успешными. Лучевые поражения нередко длительно сохраняются, прогрессируют несмотря на лечение, совершают определенную эволюцию (фиброзные изменения, эритема, некрозы, эрозии) и сопровождаются атрофией, сморщиванием органов, частичной гибелью сосудов и редукцией кровотока.

В настоящее время оформилось клиническое направление, связывающее успехи профилактики и лечения лучевых поражений с нормализацией тканевой и регионарной гемодинамики в зоне лучевого воздействия и признающее эффективным только те результаты, которые сопровождаются восстановлением трофики ткани. Разработаны целенаправленные лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития осложнений после лучевой терапии и включению комбинированного использования хирургических и консервативных методов, которые помогли добиться удачных результатов. В комплексе средств, используемых для консервативного лечения, упоминают препараты, улучшающие тканевую микроциркуляцию, способствующие рассасыванию и лизису поврежденных структур и фиброзной инертной ткани, обезболивающие и спазмолитические средства, стимуляторы репарации и анаболических процессов. В случае нарушения периферической циркуляции и развития лимфоотека предлагается производить операцию лимфовенозного шунтирования (если венозный отток компенсирован). Все эти меры в некоторых случаях предотвращают возникновение тяжелых постлучевых осложнений. Однако нередко эффект оказывается незначительным, что ставит вопрос о необходимости совершенствовать лечебную тактику и основываться на точных знаниях результатов воздействия тех или иных метаболитов и фармакологических препаратов на элементы сосудистой стенки с определением сроков их применения и дозировок.

Констатация взаимосвязи между тканевой репарацией и нормализацией кровообращения определенно ориентирует на поиск средств, улучшающих сосудистые функции и нормализующих кровообращение и трофику тканей в случае лучевого повреждения, но не указывает конкретных путей в этом направлении, не раскрывает причин успеха или неудач в лечении различными препаратами.

Сосудистые и барьернозащитные эффекты были выявлены у Р-витаминных препаратов. Введение гиалуроновой кислоты также оказалось эффективным средством для предотвращения постлучевого нарушения проницаемости сосудистых барьеров и снижения частоты геморрагических проявлений. Уменьшения геморрагических проявлений также добились с помощью антитоксической сыворотки, полученной у животных, иммунизированных эндотоксином бактериальной аутофлоры кишечника подопытных животных, что указывает на определенную роль эндотоксикоза в патогенезе лучевых геморрагий. С этой точки зрения рекомендуют применение антибиотиков и других антимикробных средств для подавления кишечной бактериальной аутофлоры, проникающей через кишечный барьер после облучения. Действительно, профилактическое и лечебное введение антибиотиков способствует нормализации сосудистой проницаемости и сорбционной активности тканей после облучения в относительно умеренных дозах. Однако после облучения в больших дозах, когда структурное повреждение сосудов велико, эффект использования антибиотиков несуществен.

В настоящее время представляет интерес изучение реактивности различных звеньев системы микроциркуляции, их возможности участвовать в приспособительных реакциях, что, в конечном счете, определяет адаптивные возможности организма. Как известно, сами капилляры не обладают сколько-нибудь выраженной способностью участвовать в регуляции объема и интенсивности капиллярного кровотока. Регуляция тока крови в капиллярах происходит на путях «входа» в микроциркуляторное русло и «выхода» из него. Для этого артериолы на своей наружной поверхности имеют гладкомышечные клетки – специальные сократительные элементы, способные сокращаясь или расслабляясь эффективно менять просвет микрососуда. Сокращение и расслабление гладкомышечных клеток, встроенных в стенку артериолы происходит достаточно быстро, в результате также быстро меняется и капиллярная гемодинамика. Работа гладкой мускулатуры микрососудов (артериол и прекапилляров) находится под контролем вегетативной нервной системы, причем нервная регуляция их просвета осуществляется адренергическими и холинергическими нервными волокнами, которые опосредуют центральные влияния на кровоток. Кроме нервного контроля за тонусом микрососудов на характер микроциркуляции существенно влияют местные регуляторные механизмы. При этом способность сосудов прекапиллярного звена быстро изменять свой просвет под действием различных факторов является основным механизмом срочной или быстродействующей адаптации микроциркуляторной системы к конкретным условиям функционирования. Механизм реакции посткапиллярно-венулярных сосудов принципиально иной: кровенаполнение органа определяется возможностями «выхода», соответственно задержка кровотока за счет затрудненного оттока может существенно изменить количество крови в конкретной области органа. Обтурационный механизм увеличения кровенаполнения может обеспечить время контакта определенной порции крови с клетками ткани и усилить транспортные процессы на границе капилляр-ткань. Именно поэтому данный механизм наиболее широко представлен там, где стенка капилляров характеризуется наиболее высокой проницаемостью. В основе этого механизма лежат пристеночно-адсорбционные и адгезионные факторы. Набухание эндотелиальных клеток, пристеночная адгезия (прилипание) форменных элементов крови приводят к существенному сужению просвета посткапилляров и венул, затруднению оттока и локальному увеличению посткапиллярного сопротивления. В результате существенно изменяется трансорганная гемодинамика, что приводит к долговременной перестройке микроциркуляторной системы. Таким образом, в арсенале микроциркуляции имеются различные механизмы изменения гемодинамики, работающие как в режиме срочного реагирования, так и в условиях длительной адаптации к меняющимся условиям функционирования органа. Объем крови, протекающей через орган, регулируется изменением тонуса артериол и прекапилляров, а внутрикапиллярное давление зависит в основном от состояния посткапиллярных сосудов. При этом если прекапиллярное звено находится преимущественно под нейрогенным контролем, то и посткапилляры испытывают нейрогенные воздействия. Следует учитывать, что число функционирующих капилляров, а, следовательно, и величина функциональной обменной поверхности в основном зависит от местных гуморальных факторов: тонус гладкомышечных клеток, составляющих прекапиллярный сфинктер, зависит преимущественно от химизма окружающей среды. Наряду с тонусом посткапилляров в организации венозного оттока участвует и реологическое состояние крови как свойство текущей жидкости. В зависимости от включения или выключения капилляров, а также изменения направления тока крови в них возможны самые различные комбинации функциональных связей между артериолами и венулами, по которым осуществляется транспортный кровоток.

Функциональная архитектоника микроциркуляторного русла постоянно изменяется и приспосабливается к потребностям органа в доставке крови. Поскольку объем циркулирующей крови заведомо меньше, чем объем сосудистого русла, то в реальных условиях, даже при интенсивной нагрузке, одновременно функционируют далеко не все капилляры. Ориентировочно показано, что в условиях покоя одномоментно задействовано не более 20–30% общего числа капилляров. По данным прижизненной микроскопии можно судить о том, что в органе происходит постоянная замена одних функционирующих капилляров другими. Вполне очевидно, что высокая изменчивость кровотока в капиллярах, возможность их срочной мобилизации и соответствующая этому высокая реактивность других сосудистых компонентов микроциркуляторного русла создает необходимые условия для адаптации кровоснабжения к потребностям органов и тканей в доставке кислорода, питательных веществ и разгрузке их от конечных продуктов метаболизма.

Главным действующим лицом в системе кровообращения являются капилляры. Основной компонент стенки капилляра – эндотелий – представлен уплощенными клетками. Число эндотелиальных клеток, окружающих просвет капилляра, колеблется от одной до четырех. В узких частях эндотелиальных клеток обычно концентрируются многочисленные микропиноцитозные везикулы. Большинство исследователей весьма обоснованно предполагают участие последних в процессах трансмурального транспорта веществ. Возрастание функциональной нагрузки на орган сопровождается возрастанием количества пиноцитозных везикул, благодаря которым капилляры способны передавать в межклеточное пространство значительное количество высокомолекулярных соединений, не способных преодолеть барьер, образованный клеточными мембранами эндотелия. Скорость миграции везикулярных структур через цитоплазму эндотелиальной клетки довольно высока, и, как показали специальные исследования, перенос макромолекул через цитоплазму занимает 24–36 секунд. Механизм векторного перемещения «загруженных» высокомолекулярными веществами не выяснен. В эндотелиальной клетке отмечается встречное направление транспорта: а) из просвета капилляров в межклеточное пространство; б) впитывание ряда веществ из межклеточного пространства и перенос их в просвет капилляров. Эти направленные и достаточно «целесообразные» передвижения веществ, а также участие пиноцитоза в физиологических реакциях гистогематического обмена не находят объяснения, если учитывать только пассивное перемещение везикул. Кроме того, в мембране везикул обнаружена значительная ферментативная активность, в том числе и АТФазная. Это предполагает наличие активных процессов, требующих затраты энергии, которая и поставляется универсальным энергетическим метаболитом – АТФ. Результаты гистохимического исследования позволили обнаружить в стенке капилляра ацетилхолинэстеразу – фермент, осуществляющий гидролиз ацетилхолина – медиатора нервной системы. Экспериментально выявлено наличие в клетках эндотелия как ацетилхолинэстераз, так и неспецифических холинэстераз (ацилхолинэстераз). Часто обнаруживается преимущественное расположение везикул, содержащих холинэстеразы, в определенных зонах, например, у наружной мембраны эндотелиальной клетки. Возможно, это является проявлением различных этапов микровезикулярного транспорта высокомолекулярных веществ, в том числе и холинэстеразы. Наряду с микропиноцитозным транспортом, потенциальными путями транспорта веществ через стенку капилляров следует рассматривать стыки между соседними эндотелиальными клетками. Межклеточные сцепления эндотелиальных клеток имеют сложное строение, причем структура контакта может существенно изменяться в различные функциональные периоды деятельности органа, что позволяет предполагать наличие динамического соединения клеток в эндотелиальном пласте и объяснять изменения в системе кровь-ткань. Одним из распространенных способов стыковки клеточных мембран является их контакт с наличием межмембранного промежутка в 75–200 ангстрем. Электронная плотность в межклеточной щели минимальна, однако это не отрицает присутствия вещества, заполняющего область стыка, и как показали соответствующие исследования, Электронная плотность в межклеточной щели минимальна, однако это не отрицает присутствия вещества, заполняющего область стыка, и как показали соответствующие исследования, межмембранное пространство заполнено мукополисахаридами. Вещество, запирающее межклеточную щель, продолжает эндокапиллярный слой, который выстилает внутреннюю поверхность капилляра (параплазменный слой).

О состоянии транспортных процессов в капиллярах могут говорить и ультраструктурные изменения люменальной (обращенной в просвет) поверхности капилляра. В период высокой функциональной активности органа, когда к системе кровообращения предъявляются особо жесткие требования, на внутренней поверхности капилляра обнаруживаются микроворсинки, обеспечивающие многократное увеличение активной поверхности. Вместе с увеличением активной поверхности ворсинки, выступающие в просвет капилляра, очевидно, способны «притормаживать» ток крови, обеспечивая наиболее полный обмен кислорода, метаболитов обмена и т.д.

Наряду с клеточными элементами эндотелия в состав капилляра входит и неклеточное образование – базальная мембрана, которая представляет собой волокнистое образование, состоящее из фибриллярных протеинов, липидов и мукополисахаридов. Сетевидная структура фибриллярного компонента базальной мембраны, наличие в ее составе веществ, находящихся в различном физико-химическом состоянии, по всей вероятности, определяют функции этого неклеточного образования как одной из основных составляющих гистогематического барьера. Прежде всего, базальная мембрана обладает фильтрационными свойствами и проницаема лишь для частиц определенного радиуса. Наряду с выполнением функций «статического» фильтра некоторые компоненты базальной мембраны способны менять состав окружающих клетку катионов, работая подобно ионообменным смолам. Например, гиалуронаты, включенные в состав базальной мембраны, способны значительно менять заряд и рН на поверхности клетки. Поэтому непрерывная оболочка, окружающая капилляр способна выполнять функции «молекулярного сита», предупреждающего несанкционированный выход различных веществ за пределы капиллярного русла. Таким образом, базальная мембрана является одним из важных компонентов гистогематического барьера, и ее состояние может в некоторой степени менять процессы транскапиллярного переноса веществ. Помимо фильтрационных свойств базальная мембрана, очевидно, может выполнять и механическую работу, играя роль эластичного каркаса капилляра. Эта функция, по-видимому, выполняется фибриллярными протеинами, поскольку, чем выше трансмуральное давление в капиллярах, тем больше толщина базальной мембраны и она более богата фибриллярными компонентами. При локализации капилляра в пределах структурно-функциональной единицы органа, при контакте его с функционирующими клеточными элементами базальная мембрана капилляра приближается к аналогичной по ультраструктуре базальной мембране альвеолы, ацинуса или жировой клетки. Между этими базальными мембранами располагается основное вещество рыхлой соединительной ткани с заключенными в нем клеточными соединительно-тканными элементами. Несомненно, этот слой осуществляет определенное влияние на транспортные процессы. В определенных функциональных состояниях органа обнаруживается тенденция к сокращению расстояния от просвета капилляра до секреторного эпителия вплоть до слияния их базальных мембран. Необходимо также учитывать возможность изменения свойств базальной мембраны при действии физиологически активных веществ (гистамина, серотонина), изменения ее структуры в результате активации ряда ферментативных систем (гиалуронидаза и др.).

Капиллярное русло в значительной степени функционирует в унисон с органом. При этом функционирование микрососудов подчинено основной задаче – поддержанию необходимого уровня обмена веществ в тканях. Изменение кровотока в одних сосудах по данным прижизненных наблюдений сопровождается усилением или ослаблением в других. Это указывает на то, что только за счет перераспределения крови, организации того или иного режима микроциркуляции сосудистый модуль обладает определенными компенсаторными возможностями для стабилизации микроциркуляторного кровотока. К наиболее значимым характеристикам микрососудов, участвующих в микроциркуляторных реакциях следует отнести их диаметр и количество «включенных» в кровоток капилляров. Именно за счет диаметра и числа работающих капилляров меняется функциональное состояние микроциркуляторного русла: его пропускная способность, емкость и величина обменной поверхности. Просвет работающих капилляров определяется интенсивностью капиллярного кровотока и, по мнению большинства авторов, изменение диаметра капилляра обусловлено сокращением или расслаблением прекапиллярных сфинктеров, уменьшением или расслаблением просвета артериол или венул. Следовательно, капиллярам отводится пассивная роль и изменение их просвета явление вторичное. Однако полностью исключить сегодня возможность изменения диаметра капилляра за счет состояния окружающей капилляры соединительной ткани и других факторов нельзя. На начальных стадиях отравления фосфорорганическими ингибиторами холинэстераз происходит существенное нарушение монослоя эндотелиальных клеток. Деструктивные изменения отражаются в набухании эндотелиальных клеток, приподнимании их над базальной мембраной, расширении межклеточных щелей. Картина дополняется формированием многочисленных извитых гребневидных складок, в значительной степени выступающих в просвет кровеносных сосудов. Эта реакция эндотелия, очевидно, связана с реакцией цитоскелета – при аналогичных воздействиях обнаруживаются характерные изменения формы эритроцитов, отмечается стабилизация цитоскелета, при которой эритроциты превращаются в своеобразных «ежиков» – форменные элементы крови теряют гибкость и поверхностная мембрана приподнимается на «опорных» структурах, а сократительные элементы втягивают оставшуюся часть клеточной мембраны. Наличие такой реакции капилляров способно объяснить нарушение микроциркуляции: скорость кровотока замедляется, в токе крови появляются просветы, в некоторых сосудах возникает стаз.