Регуляция метаболизма углеводов (некоторые аспекты)

Регуляция метаболизма глюкозы в печени, связанная с ритмом питания. Направление метаболизма глюкозы меняется при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние. При пищеварении глюкоза задерживается в печени и депонируется в виде гликогена. Кроме того, глюкоза используется для синтеза жиров. Причем, исходные субстраты для синтеза жира - a -глицерофосфат и ацетил-СоА образуются из глюкозы в процессе гликолиза. Следовательно, гликолиз в печени имеет особое значение. В постабсорбтивном периоде направление процессов меняется на распад гликогена и глюконеогенез. Координация процессов осуществляется путем аллостерической регуляции и ковалентной модификацией ферментов (фосфорилирование и дефосфорилирование). Регуляторные влияния направлены на реакции субстратных циклов:

Регуляция обмена глюкозы в печени. I, II, III – субстратные циклы

Активность ферментов субстратного цикла фруктозо-6-фосфат «фруктозо-1,6-бисфосфат (цикл II) зависит от концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, образующегося из фруктозо-6-фосфата в дополнительной реакции. Синтез и распад этого регуляторного метаболита происходят в реакциях, составляющих еще один субстратный цикл, оба направления которого катализируются одним - бифункциональным ферментом (БИФ). Киназная или фосфатазная активность бифункционального фермента зависит от фосфорилированного или дефосфорилированного состояния этого фермента. Концентрация фруктозо-2,6-бисфосфата при пищеварении повышается, так как БИФ в этом случае дефосфорилирован и проявляет киназную активность. Фруктозо-2,6-бисфосфат является аллостерическим активатором гликолитического фермента и ингибитором фермента глюконеогенеза. Следовательно, при пищеварении ускоряется гликолитическое направление цикла и тормозится направление глюконеогенеза. Фруктозо-1,6-дифосфат служит аллостерическим активатором пируваткиназы (гликолитический фермент III цикла). В период пищеварения фруктозо-2,6-дифосфат активирует фосфофруктокиназу и концентрация фруктозо-1,6-дифосфата увеличивается, что приводит к активации пируваткиназы. Так достигается согласованность в регуляции двух субстратных циклов. Регуляция I субстратного цикла достигается следующим образом: при пищеварении концентрация глюкозы повышается до 10-20 мкмоль/л. Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна, и глюкозо-6-фосфат направляется на синтез гликогена и жиров. Кроме того, глюкоза при такой концентрации участвует в активации гликогенсинтазы. Активность пируватдегидрогеназного комплекса в период пищеварения также повышается, потому что он в этих условиях дефосфорилирован. В результате ускоряется образование Ацетил-СоА и использование его для синтеза жирных кислот:

Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса

Переход ферментов из дефосфорилированного состояния в фосфорилированное находится под контролем гормонов, в случае регуляции метаболизма глюкозы в печени основными являются глюкагон и инсулин. Регуляция метаболизма глюкозы в мышцах, связанная с режимом мышечной работы. При переходе от состояния покоя к мышечной работе возрастает потребность клеток в энергии, которая восполняется за счет ускорения процессов распада гликогена и гликолиза. Координация интенсивности гликолиза обеспечивается аллостерической регуляцией ферментов необратимых стадий энергетическим статусом клетки. Так, ингибитором фосфофруктокиназы служит ATP, если в ходе гликолиза синтез ATP превышает потребности клетки. В основе регуляции обмена гликогена лежит изменение активности ключевых ферментов: гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы. Регуляция активности этих ферментов осуществляется путем фосфорилирования – дефосфорилирования.

Регуляция синтеза и распада гликогена

Соотношение процессов синтеза гликогена, распада гликогена и гликолиза в мышцах контролируют инсулин и адреналин. Окисление Г-6-Ф осуществляется гликолитическим путем (цикл Эмбдена-Меергофа) в анаэробных условиях (схема). Гликолитический цикл обмена глюкозы заканчивается образованием пировиноградной кислоты, которая затем конвертируется в молочную кислоту. В присутствии кислорода в митохондриях пируват декарбоксилируется в ацетил-КоА. Это превращение контролируется ферментом пируватдегидрогеназой, активность которого угнетается ацетил-КоА (конкурентно с КоА). Таким образом, в регуляции активности пируватдегидрогеназы большое значение имеет количественное содержание жирных кислот и кетоновых тел, при окислении которых количественное соотношение ацетил-КоА и КоА изменяется в пользу первого.

Таким образом, метаболизм глюкозы и контроль синтеза и распада гликогена отражает баланс между инсулином и глюкагоном на определенный отрезок времени. Глюкагон, активируя цАМФ-зависимую протеинкиназу, способствует фосфорилированию фосфорилазы киназы, фосфорилазы и гликогенсинтазы, которые увеличивают процессы глюконеогенеза. Одновременное угнетение гликолиза, наблюдаемое при этом, является следствием активирования пируваткиназы, фруктозо-1, 6-бисфосфатазы и 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2, 6-бисфосфатазы, что уменьшает количество фруктозо-2, 6-бисфосфата с ингибированием гликолиза и активированием глюконеогенеза. Инсулин же, наоборот, способствует дефосфорилированию этих ферментов, что активирует синтез гликогена и гликолиз.

Источниками ресинтеза глюкозы также служат глицерин, образующийся при обмене липидов, и некоторые промежуточные продукты цикла Кребса – лимонная, кетоглутаровая, но в большей степени щавелевоуксусная кислоты.

Обмен глюкозы частично осуществляется и через образование глюкуроната (глюкуронатный цикл), который посредством промежуточных стадий ксилулозо-5-фосфата взаимосвязан с гексозомонофосфатным циклом. Глюкуронаты образуются в толстой кишке в процессе бактериального расщепления полисахаридов, поступают в печень, где и включаются в глюкуронатный цикл.

Необходимо отметить, что частично обмен глюкозы в организме осуществляется через образование полиолов (полиоловый путь). Последние относятся к спиртам и образуются посредством отщепления карбоксильной группы альдоз и кетоз при участии альдозоредуктазы либо полиолдегидрогеназы. Этим путем глицеральдегид превращается в глицерин, глюкоза – в сорбитол, галактоза – в галактитол (дульцитол), ксилоза – в ксилит, арабиноза – в арабитол. В качестве кофермента при образовании полиолов используется NADPH. Этот обмен глюкозы происходит, в частности, в периферических нервах, где концентрация сорбитола выше, чем в других органах. Затем сорбитол при участии фермента сорбитолгидрогеназы может окисляться с образованием фруктозы. В хрусталике глаза глюкоза может непосредственно преобразоваться во фруктозу. Оба соединения (сорбитол и фруктоза) способствуют накоплению воды в тканях вследствие гиперосмолярности, что имеет патогенетическое значение в развитии поздних осложнений сахарного диабета.

Наряду с глюкозой большое значение в обеспечении организма энергией имеют жиры. При голодании энергетические расходы в основном покрываются за счет жиров, тогда как глюкоза сохраняется для снабжения энергией мозга. Жирные кислоты угнетают поглощение глюкозы мышцами. При гипогликемии происходит мобилизация жирных кислот и увеличение окисления их в мышцах при одновременном снижении утилизации глюкозы, а прием углеводов и повышение уровня глюкозы в крови приводят к снижению липолиза и усилению липогенеза. Цикл глюкоза – свободные жирные кислоты (цикл Рэндла) является одним из механизмов, обеспечивающих гомеостаз глюкозы. Концентрация кетоновых тел также имеет прямое отношение к регуляции содержания глюкозы в крови.

Ацетил-КоА, являясь конечным продуктом гликолитического цикла, может использоваться как источник энергии (в цикле Кребса), а также участвовать в синтезе триглицеридов, холестерина, стероидов и образовании кетоновых тел.

Рис. 3. Действие инсулина и глюкагона на метаболизм глюкозы в печени.

Основное место в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы в организме отводится инсулину, под влиянием которого активируются ферменты фосфорилирования глюкозы (глюкокиназа в печени и гексокиназы в мышечной, жировой и других тканях), катализирующие образование Г-6-Ф. При увеличении его количества повышается активность процессов, для которых он является исходным продуктом (гексозомонофосфатный цикл и анаэробный гликолиз). Инсулин увеличивает долю участия глюкозы в процессах образования энергии при неизменном общем уровне энергопродукции. Активация Г-6-Ф, инсулином гликогенсинтетазы и гликогенветвящего фермента способствует увеличению синтеза гликогена. Наряду с этим инсулин оказывает ингибирующее влияние на глюкозо-6-фосфатазу печени и тормозит, таким образом, выход свободной глюкозы в кровь. Конечным результатом действия инсулина (при его избытке) является гипогликемия, стимулирующая секрецию гормонов-антагонистов инсулина, к которым относятся адреналин, норадреналин, глюкагон, CТГ, глюкокортикоидные и тироидные гормоны.

При относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности нарушаются процессы поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани, снижается окислительное фосфорилирование и образование Г-6-Ф, в последующем нарушаются гликолитическое окисление глюкозы, цикл Кребса и гексозомонофосфатный (пентозный) цикл, угнетается синтез гликогена и усиливается гликогенолиз.

Катехоламины стимулируют гликогенолиз в печени и мышцах. Увеличение синтеза цАМФ под влиянием катехоламинов и в большей степени адреналина активирует фосфорилазу печени, распад гликогена и образование большого количества свободной глюкозы. При этом увеличиваются поглощение кислорода, затраты энергии в связи с усилением сердечной деятельности, повышением мышечного тонуса и окислением молочной кислоты в печени.

Глюкагон, подобно адреналину, активирует аденилатциклазу, образование цАМФ, фосфорилазу, гликогенолиз и выход глюкозы из печени в кровяное русло. Это влияние намного сильнее, чем у адреналина. Однако глюкагон не действует на мышечную фосфорилазу, а следовательно, не мобилизует гликоген мышц. Гипергликемический эффект глюкагона является результатом стимуляции печеночного гликогенолиза и глюконеогенеза, индукции секреции адреналина, торможения проникновения глюкозы в мышцы.

Гормон роста увеличивает выход глюкозы в печеночные вены, усиливает глюконеогенез, уменьшает поглощение глюкозы на периферии, а также усиливает липолиз, в результате чего в крови повышается концентрация свободных жирных кислот, которые подавляют действие инсулина на мембранный транспорт глюкозы.

Глюкокортикоиды стимулируют катаболизм белков и глюконеогенез, повышают содержание гликогена в печени и в меньшей степени в мышцах, уменьшают мембранный транспорт глюкозы и ее утилизацию на периферии. Гипергликемическое действие АКТГ опосредуется в основном через глюкокортикоиды