Билет №147

Особенности клинической фармакологии у пожилых людей. Фармакокинетика и фармакодинамика ЛС у пожилых людей. Принципы фармакотерапии у пожилых людей

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Особенности всасывания ЛС у пожилых людей. С возрастом отмечают прогрессирующую гипокинезию желудка и кишечника, уменьшение всасывающей поверхности кишечника, снижение скорости кровотока в мезентериальных сосудах. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному опорожнению желудочного содержимого и соответственно к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки, снижением секреторной функции и кровотока в пищеварительном тракте.

У пожилых лиц часто (в 50% случаев) отмечают ахлоргидрию, при этом может изменяться растворимость и степень ионизации ЛС (например, СГ, антибиотиков). Хотя это прямого влияния на абсорбцию не оказывает, так как всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, но снижение кислотности может обусловливать уменьшение растворимости некоторых ЛС, например, тетрациклинов, что опосредованно снижает их биодоступность. Особенно это может касаться препаратов, от которых ожидают быстрого начала действия (типа аналгезирующих и снотворных средств). Абсорбция большинства ЛС, проникающих посредством диффузии, остаётся практически не изменённой в пожилом возрасте, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывающихся путём активного транспорта (кальций, железо, витамины и др.), может быть снижен.

Пресистемный метаболизм в слизистой оболочке кишечника и в печени может сильно повлиять на биодоступность некоторых препаратов. Такие лекарства имеют высокий коэффициент очищения в печени (обычно >70%), и это ограничивает биодоступность данных ЛС приблизительно до 30%. Исследования показали, что биодоступ-

ностьлидокаина, верапамила и лабеталола увеличивается у лиц старшего возраста и зависит от повышенного печёночного клиренса в ходе метаболизма первичного прохождения.

Биодоступность также можно регулировать пресистемным метаболизмом при участии цитохрома P-450 3A4 тонкой кишки и гликопротеина-Р, белка-переносчика, расположенного на апикальной части поверхностного столбчатого эпителия тонкой кишки и других тканей. Исследование печени и проксимальных образцов тонкой кишки у хирургических пациентов открыло гораздо более высокое содержание и CYP3A4 и гликопротеина-Р в энтероцитах, выделенных из слизистой двенадцатиперстной или тонкой кишки, чем в парных образцах ткани печени. Высокое содержание гликопротеина-Р на апикальной поверхности энтероцитов поддерживает теорию о том, что белок-переносчик может работать вместе с CYP3A4 для контроля пероральной биодоступности ЛС. Ограниченные данные не подтверждают влияние возраста на функции гликопротеина-Р. Биодоступностьциклоспорина, субстрата CYP3A4, не зависела от возраста в группе уремических больных. Грейпфрутовый сок, ингибитор интестинальной экспрессии белка CYP3A, усиливает биодоступностьфелодипина у пожилых лиц (в возрасте 70-83 лет) с 2,9-кратным увеличением средней AUC и 4-кратным усилением Cmax. Это позволяет предположить, что пресистемная активность CYP3A4 сохраняет свою роль в ограничении биодоступности таких веществ, как фелодипин у лиц пожилого возраста.

Предположение, что старение влияет на роль энтеральной активности гликопротеина-Р и тем самым изменяет биодоступность, исследовали с помощью фексофенадина, субстрата гликопротеина-Р. Фексофенадин назначали 12 молодым (22-35 лет) и 12 пожилым (65-76 лет) здоровым мужчинам и женщинам до и после 6-дневного курса перорального приёма 600 мг рифампицина®. Пероральный клиренс фексофенадина не зависел ни от возраста, ни от пола. Тем не менее, рифампицин®, индуктор CYP3A4 и регулятор гликопротеина-Р, заметно повышал пероральный клиренс фексофенадина у всех групп. Поскольку содержание деалкилированного метаболита азациклонолафексофенадина, метаболизированногоцитохромом CYP3A4, составило не более 0,5% от изначальной дозы препарата, был сделан вывод, что активация CYP3A4 мало влияет на пероральный клиренс фексофенадина. Таким образом, определяющим фактором повышенного перорального клиренса, обусловленного

Особенности распределения ЛС у пожилых людей. При старении наблюдают уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15%. Этот факт, наряду со снижениями кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это имеет для тех ЛС, у которых лимитирующим фактором служит величина органного кровотока. При назначении пожилым пациентам ЛС в стандартных дозах может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови и к развитию побочных эффектов. Снижение скорости распределения большинства препаратов происходит из-за уменьшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выброса.

Возраст пациента может повлиять на объём распределения (Vd) из-за соответствующих изменений жировой ткани, увеличивающейся с возрастом и безжировой массы тела, уменьшающейся с возрастом. Жирорастворимые препараты (хлордиазепоксид, диазепам, лидокаин) распределяются в жировых тканях и имеют относительно повышенный Vd у пожилых людей. На характер распределения ЛС, помимо накопления жира, может влиять снижение мышечной массы и уменьшение содержания воды в тканях. При этом водорастворимые препараты (соталол, феназон, этанол) лучше распределяются в безжировых тканях и имеют сниженный Vd у пожилых людей.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

В большинстве случаев при коррекции дозы ЛС с учётом изменения фармакокинетических параметров необходимо анализировать дополнительные данные о чувствительности к ЛС. Кроме его концентрации в месте действия величина эффекта ЛС зависит от количества рецепторов в эффекторном органе, способности клеток к ответу при связывании молекулы ЛС с рецептором, к контррегулирующим процессам, которые сохраняют функциональное равновесие. Таким образом, вместе с изменением фармакокинетических параметров у пожилых необходимо учитывать и изменение фармакодинемических характеристик. Изменение чувствительности к препарату предполагает коррекцию плазменного уровня ЛС. Возрастные изменения фармакодинамических параметров также включают изменения гомеостатических механизмов.

У пожилых людей, наряду с уменьшением количества рецепторов в органах-мишенях, одновременно отмечается функциональное истощение и снижение реактивности последних. Это способствует развитию труднопрогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, СГ, глюкокортикостероидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых гипотензивных ЛС, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых анксиолитиков, противопаркинсонических и противосудорожных ЛС.

Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствует также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной сис-

теме пожилых людей. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к β-адреноблокаторам и α-адреномиметикам. Отмечено также повышение чувствительности к антипсихотическим средствам, вызывающим спутанность сознания, гипотонию и задержку мочеиспускания. Применение нитратов и прокаинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. Меняется с возрастом и чувствительность к наркотическим анальгетикам. В результате при их введении у пожилых людей значительно быстрее, чем у молодых, наступает угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

8.3. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Пожилой возраст можно назвать непредсказуемым фактором риска для фармакотерапии, что может повлиять на адекватность медикаментозной терапии. Дозы ЛС, которые обычно предписывают для молодых пациентов и людей среднего возраста, могут быть слишком высокими для старых людей также важно признавать гетерогенность реакции на ЛС у пожилых. Именно поэтому нет никаких универсальных правил для назначения ЛС больным пожилого возраста. Скорее, доза должна быть определена индивидуально, особого внимания заслуживает коррекция доз при пониженной массе тела, а также учитывается снижение почечной элиминации у конкретного пациента.

Был предложен список «неподходящих лекарств», содержащий препараты, назначения которых следует избегать у пожилых пациентов, включая амитриптилин, дизопирамид, доксепин, метилдопа, пентазоцин, алкалоиды белладонны и тиклопидин. Выбор препарата - важный фактор, влияющий на вероятность неблагоприятного события, связанного с приёмом ЛС.

Потребность в медикаментозном лечении должна быть внимательно оценена у гериатрических пациентов; количество одновременно принимаемых препаратов должно быть уменьшено на столько, на сколько это возможно. Препараты, ухудшающие когнетивные функции, могут привести пациента к социальной изоляции. Важно помнить о таких

побочных реакциях, как ортостатическая гипотензия и обморок, возбуждение или сонливость, мочегонный и слабительный эффекты, которые могут влиять на качество жизни пожилого пациента.

Вопрос о назначении того или иного ЛС должен решаться лишь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь при этом нижеследующими принципами