Предмет, задачи, методы генетики. Этапы развития генетики. Роль отечественных ученых в развитии генетики. 4 страница

71. Мутационная изменчивость, классификация мутаций по изменению в генотипе. Генные мутации. Роль их в патология человека.
Мутационная изменчивость - изменения генов, это мутации, новые состояния генов. Они устойчивы, как и гены из которых они возникли, путем ауторепродукции и они передаются потомкам. Причины появления мутации- действия мутогенов и особенности обмена веществ. Классификация мутаций по генотипу:I.генные (кол-во последовательности нуклеотидов)- почковые мутации (касаются нуклеотидов внутри гена) 1)генные ставки (появление новой пары нуклеотидов)2)выпадение пары нуклеотидов (любое выпадение носит название- делеция)3)перестановки нуклеотидов внутри (генная инверсия)4)генные дупликации (удвоение какой-либо пары или нескольких) II.хромосомные- возникают в результате перестройки хромосом. Возможны внутрихромосомные операции. 1)возможна делеция (потеря участка хромосомы)2)появление лишнего, дублирующего участка (дубликация)3)инверсия (когда какой-либо участок инвертируется, поворот на 180градусов при разрыве хромосом) III.межхромосомные-возникают при перераспределении генного материала между разными хромосомами 1)транслокация (возникает в мейозе, если обмениваются участки, негомологичные хромосомам)2)трансформация (1944г. Эвери описал ее у бактерий, заключается в том, что участок ДНК переносится из одной хромосомы в другую)3)трансдукция (перенос и рекомбинация генов у бактерий одного генотипа, с помощью бактериофага,к бактериям другого генотипа)1952г-работа Ледерберга IV.геномные – связаны с изменением числа хромосом в кл-ке 1)полиплоидия (увеличение диплоидного числа хромосом, путем добавления целых геномных n-наборов). Имеет значение, кратность добавления наборов. Причины полиплоидии: а)нарушение мейоза,связанное с нерасхождением хромосо 2n♀ x n♂ = 3nб)удвоение хромосом в S-периоде без деления кл-ки (норма для человека)в)слияние ядер соматических кл-к2)Анеуплоидия (число хромосом изменяется внекратно набору)3)гаплоидия(уменьшение числа хромосом,половинный гаплоидный наборнегомологичных хромосом). Проявляются все рецесивные признаки.Механизмы мутаций: На ур-не ДНК: В результате ультрафиолетового воздействия в момент репликации, появляются таутомерные формы А-Ц; А-Г; Т-Г; Т-Ц.И эти отклонения будут передаваться новым цепям ДНК. На ур-не хромосом: Эти изменения происходят при неравном кроссинговере; А при кроссинговере происходит обмен равными участками. Но разрыв может произойти в несимметричных точках. В одной хромосоме может удвоится ген,а вдругом можетбыть нехвватка(Делеция 5-ой пары,синдром кошачьего мурлыканья). На ур-не генома: Связано с нарушением нормального течения митоза, возникают кл-ки с неравным кареотипом. При овогенезе у женщин старше 35 лет,при нерасхождении хромосом по 21 паре, по 13 паре,и нерасхождения половых хромосом

♀ хх ♂ xy

x+o =>xo (синдром Шаушершера)

хх о y+o =>yo

xxy (синдром Транфельтера)

xxx (трейфомия)

Генные (точковые) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов. Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть мелких генных мутаций фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны, однако известен ряд случаев, когда изменение всего лишь одного основания в определенном гене оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из примеров служит серповидноклеточная анемия - заболевание, вызываемое у человека заменой основания в одном из генов, ответственных за синтез гемоглобина. Молекула дыхательного пигмента гемоглобина у взрослого человека состоит из четырех полипептидных цепей (двух (- и двух (- цепей), к которым присоединены четыре простетические группы гема.

72. Комбинативная изменчивость. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генотипического разнообразия. Комбинативной называют изменчивость, в основе которой лежит образование рекомбинаций, т. е. таких комбинаций генов, которых не было у родителей.В основе комбинативной изменчивости лежит половое размножение организмов, вследствие которого возникает огромное разнообразие генотипов. Практически неограниченными источниками генетической изменчивости служат три процесса: Независимое расхождение гомологичных хромосом в первом мейотическом делении. Именно независимое комбинирование хромосом при мейозе является основой третьего закона Менделя. Появление зеленых гладких и желтых морщинистых семян гороха во втором поколении от скрещивания растений с желтыми гладкими и зелеными морщинистыми семенами — пример комбинативной изменчивости. Взаимный обмен участками гомологичных хромосом, или кроссинговер. Он создает новые группы сцепления, т. е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей. Рекомбинантные хромосомы, оказавшись в зиготе, способствуют появлению признаков, нетипичных для каждого из родителей. Случайное сочетание гамет при оплодотворении. Эти источники комбинативной изменчивости действуют независимо и одновременно, обеспечивая при этом постоянную «перетасовку» генов, что приводит к появлению организмов с другими генотипом и фенотипом (сами гены при этом не изменяются). Однако новые комбинации генов довольно легко распадаются при передаче из поколения в поколение. Комбинативная изменчивость является важнейшим источником всего колоссального наследственного разнообразия, характерного для живых организмов. Однако перечисленные источники изменчивости не порождают существенных для выживания стабильных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.

73. Мутации соматические и генеративные, их роль в патологии человека. В настоящее время считается, что многие мутации не оказывают существенного влияния на жизнеспособность особей; такие мутации называются нейтральными. Нейтральность мутаций часто обусловлена тем, что большинство мутантных аллелей рецессивно по отношению к исходному аллелю. Однако существуют мутации, приводящие к гибели организма (летальные) или заметно снижающие его жизнеспособность (полулетальные). В определенных условиях мутации могут повышать жизнеспособность организмов (как в примере с серповидноклеточной анемией).По способности передаваться при половом размножении различают соматические и генеративные мутации. Соматические мутации не затрагивают половые клетки и не передаются потомкам. В результате соматических мутаций возникают генетическиемозаики. Генеративные мутации происходят в половых клетках и могут передаваться потомкам. При участии мутантных половых клеток образуются полностью мутантные организмы.Мутации возникают как в аутосомах, так и в половых хромосомах; соответственно различают аутосомные мутации и мутации, сцепленные с полом. Кроме того, по возможности проявления в фенотипе различают доминантные, полудоминантные и рецессивные мутации (заметим, что подавляющее большинство мутаций является рецессивными).Мутантный аллель может возвращаться в исходное состояние. Тогда первоначальная мутация называется прямой (например, переход А → а), а другая – обратной мутацией, или реверсией (например, обратный переход а → А).Мутация в соматической клетке на ранней стадии развития может вызвать наследуемое или ненаследуемое изменения фенотипа. Организм с такой мутацией называют мозаичным, потому что он содержит как нормальные клетки, так и мутантные. Мутации в соматических клетках, возможно, вызывают процессы старения, рак и другие, менее существенные изменения в организме.Соматическими называют клетки, составляющие тело (сому) многоклеточных организмов и не принимающие участия в половом размножении. Входя в состав разнообразных тканей тела, соматические клетки каждой ткани обладают специфическими структурными, метаболическими и химическими особенностями, которые приобретаются в процессе дифференцировки. Соматические и половые клетки имеют общее происхождение, так как образуются из генетически одинаковых эмбриональных клеток, которые содержат всю генетическую информацию, необходимую для образования клеток различных типов в ходе развития организма.Различные ткани многоклеточных организмов представляют собой популяции клеток, которые могут изменяться с возрастом и в зависимости от состояния организма. Входящие в состав таких популяций клетки в результате дифференцировки приобретают стабильные наследственные свойства соответствующего типа. Эта стабильность сохраняется даже при культивировании in vitro выделенных из организма соматических клеток. Многие генетические процессы, характерные для половых клеток, происходят и в соматических клетках (мутации, хромосомные перестройки, рекомбинации, расщепления, полиплоидизация и др.).Изучение наследственности и изменчивости соматических клеток необходимо для решения многих важных проблем, среди которых особо следует выделить проблему старения, патологии клеток, действия на организм различных физических факторов, а также проблему дифференцировки клеток в онтогенезе и их интеграции в ткани. Генетика соматических клеток является важным разделом цитогенетики, и в этой главе будут кратко рассмотрены ее задачи, методы и основные достижения.. Изменчивость и наследственность соматических клетокизучении наследственности соматических клеток используют обычные генетические методы, методы культуры клеток и тканей, а также пересадку тканей между разными мутантными линиями растений и животных. Проведение генетического анализа и эксперимента на соматических клетках связано с рядом трудностей, и в настоящее время продолжаются поиски наиболее рациональных методов исследования. Кроме того, для изучения изменчивости и наследственности соматических клеток широко используются цитологические методы.генетического анализа соматических клеток будет успешным, когда будут соблюдены следующие основные условия: 1) учет соматических мутаций; 2) получение потомства от одной клетки, что очень важно для любого генетического эксперимента; 3) обеспечение передачи генетической информации от одной клетки к другой. Здесь имеется в виду не только пере­дача генетической информации от материнской клетки к дочерним в ходе деления, но и передача, аналогичная гибридизации при скрещиваниях; 4) учет расщепления в потомстве гетерозиготных соматических клеток.В настоящее время уже получены экспериментальные данные, доказывающие, что в ряде случаев возможно учесть и воспроизвести необходимые условия для проведения генетического анализа соматических клеток.Существуют такие явления, как соматический кроссинговер и соматические мутации. Эти явления показывают, что при комбинировании у гетерозиготного организма различных сцепленных мутаций можно наблюдать рекомбинации по их мозаичному проявлению в фенотипе. При воздействии же мутагенами на ранние стадии развития организма можно вызвать мозаичное проявление мутаций в тех участках тканей, которые развились из мутантных клеток. Дополнительно к сказанному ранее рассмотрим еще несколько примеров соматического кроссинговера и соматических мутаций.Подробное исследование соматического кроссинговера было проведено Понтекорво с сотрудниками (1958) на грибе Aspergillus nidulans. Этот гриб имеет гаплоидные ядра и одноядерные конидии, после прорастания которых образуются гифы, дающие мицелий. Гифы генетически различных штаммов могут сливаться, и их ядра объединяются в общем мицелии. Новый штамм представляет собой гетерокарион, так как клетки его мицелия имеют много генотипически различных ядер, лежащих в общей цитоплазме. Гетерокарион образует конидии, каждая из которых имеет одно ядро того или другого типа, что позволяет опять получать штаммы, сходные с «родительскими». Смешивая два штамма, нуждающихся в разных питательных веществах, можно получить стабильный гетерокарион. В этом случае генотипически различные ядра в общей цитоплазме дополняют друг друга, обеспечивая синтез необходимых веществ и тем самым рост гетерокариона на минимальной среде.Образованный мутантными штаммами у paba (желтый, нуждающийся в п-аминобензойной кислоте) и w ad (белый, нуждающийся в аденине) гетерокарион имеет ядра, которые различаются по гену образования пигмента и по генам, определяющим потребность в факторах роста. Такой гетерокарион образует колонию на минимальной среде, но образующиеся споры не содержат пигмента дикого типа. Лишь иногда появляются споры с зеленой пигментацией дикого типа. Эти споры прорастают на минимальной среде и дают одноцветные зеленые колонии. Они являются диплоидными и гетерозиготными по родительским хромосомам. Имеющиеся у них гены у+ и w+, определяющие синтез пигмента, дополняют друг друга (комплементация), а это позволяет идентифицировать и отобрать диплоидные клетки.Наличие двух пар генов-маркеров позволило точно определить частоту соматических рекомбинаций, происходящих в результате соматического кроссинговера, и частоту соматических мутаций. В гетерокарионах Aspergillus происходит отбор генетически благоприятных конституций, что позволяет организму приспосабливаться к меняющимся условиям. Рассматривать же такие изменения как модель изменчивости соматических клеток можно лишь в тех пределах, в каких вегетативную массу мицелия можно рассматривать как сому. Следует учитывать, что гетерокарионы – особые образования и их нельзя отождествлять с соматическими клетками высших растений и животных., например, еще удобнее, чем грибы, для модельных опытов по изучению мутационного процесса и отбора в популяциях соматических клеток. Однако и здесь при сравнениях необходима известная осторожность. Правда, существующие в настоящее время данные о соматических клетках высших организмов, в общем, не противоречат данным, полученным на одноклеточных организмах. Более того, экспериментирование на соматических клетках высших организмов в той или иной мере имитирует подходы, применяемые в генетике микроорганизмов.При изучении изменчивости и наследственности соматических клеток у высших растений и животных возникает много технических трудностей. Кроме того, диплоидность соматических клеток высших организмов препятствует непосредственному наблюдению рецессивных мутаций.Многие культурные растения подвергаются отбору на мутабильность. Мозаичность почек, например, часто связана с соматическими мутациями, что можно выявить при анализе результатов скрещивания. У вегетативно размножающихся растений соматические мутации удобно изучать на гаплоидных формах. При воздействии различными мутагенами на гаплоидные растения в отдельных соматических клетках индуцируются мутации. Если мутантные клетки дадут начало побегам, то при наличии гаплоидного набора хромосом любая мутация проявится фенотипически, даже если она рецессивна. Такие мутантные побеги можно укоренить, а затем при помощи колхицина перевести на диплоидный уровень, т. е. перевести соматическую мутацию в гомозиготное состояние. Если мутантный побег образует затем генеративные органы, то данную мутацию можно будет воспроизводить через семенное размножение. Получение таким способом гомозиготных диплоидных мутантов на основе гаплоидных форм вполне возможно у томатов, картофеля и у других растений, которые можно размножать вегетативно.Одним из эффективных методов изучения генетики соматических клеток является метод культуры клеток и тканей in vitro, основанный на создании условий, благоприятных для жизнедеятельности и деления клеток вне организма. Этот метод в принципе не отличается от генетических методов исследования микроорганизмов. Основные его преимущества заключаются в том, что он позволяет точно контролировать условия среды и генотипы отдельных клеток.Клетки каждой ткани в связи с постоянно происходящим в них мутационным процессом образуют гетерогенную популяцию. В организме клетки и ткани интегрированы в систему функционально взаимосвязанных органов. При культивировании клеток отдельных тканей in vitro контроль и регулировка со стороны организма снимаются, и популяции клеток оказываются дезинтегрированными, что делает их более пластичными в отношении наследственной изменчивости. В культуре появляются клетки с различной плоидностью, хромосомными перестройками, различными морфологическими и биохимическими мутациями, селективная ценность которых в однородной среде будет различной. Одни клетки начинают делиться быстрее, другие медленнее, а третьи вообще не делятся. В связи с этим при использовании метода культуры клеток и тканей для цитогенетических исследований важным является получение клонов клеток с известными генетическими особенностями и поддержание их в культуре.Клоны соматических клеток (колонии, происходящие от отдельных клеток), получают путем изоляции одиночных клеток при помощи микрокапилляра с последующей их инкубацией в специальных сосудах.В настоящее время существует много способов культивирования клеток, тканей и органов, растительных и животных объектов. Они различаются методами эксплантации, составом питательных сред, условиями культивирования и т. д. С этими методами можно ознакомиться в специальной литературе по культуре клеток и тканей. Наибольшие успехи достигнуты при изучении культуры клеток животных и человека, а цитогенетические исследования культуры клеток растительных тканей пока проводились в значительно меньших масштабах. Рассмотрим основные результаты исследования изменчивости и наследственности соматических клеток при использовании метода культуры клеток и тканей.Возможности получения клонов соматических клеток различных животных и человека позволили цитогенетикам начать изучение у них мутационного процесса. Это имеет большое значение для познания закономерностей возникновения различных соматических мутаций (хромосомных и генных) и для изучения особенностей передачи наследственной информации как в ряду клеточных поколений, так и от одной соматической клетки к другой, неродственной первой.В результате таких исследований было установлено, что в клетках животных и человека возникают различные мутации: морфологические, биохимические и мутации резистентности к различным инфекциям и химическим агентам.Прежде всего, в соматических клетках значительно изменяются числа хромосом, т. е. часто наблюдается полиплоидия и гетероплоидия (анеуплоидия). В ряде случаев в ходе жизни культуры количество полиплоидных клеток значительно увеличивается, т. е. они как бы вытесняют диплоидные клетки.В соматических клетках млекопитающих и человека довольно часто наблюдаются различные хромосомные аберрации (фрагментация, делеции, дупликации. инверсии, транслокации). Это характерно бывает и для культуры клеток, и для организмов. Интересно, что с возрастом организма в популяциях клеток нормальных тканей частота хромосомных аберраций увеличивается. Полиплоидизация и хромосомные перестройки, частота которых бывает значительной, указывают на большую изменчивость соматических клеток.С использованием культуры клеток значительно увеличились масштабы радиационно-генетических исследований. Изучение действия различных излучений на клеточном уровне имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с радиационно-генетическими исследованиями на уровне организма. В результате таких исследований было установлено, что у соматических клеток под действием различных излучений возникают все виды мутаций, характерные и для половых клеток. При этом существует такая же зависимость выхода хромосомных и генных мутаций от вида излучения, дозы и мощности облучения. Таким образом, соматические клетки являются хорошей моделью для изучения индуцированного радиацией мутационного процесса.Интересные данные были получены при сравнительном изучении радиочувствительности соматических клеток in vivo и in vitro, согласно которым радиочувствителыюсть соматических клеток в культуре оказалась сходной с радиочувствительностью клеток in vivo. Это обстоятельство очень важно для работ по радиационной генетике соматических клеток.При изучении мутационного процесса в культуре соматических клеток часто используется метод селективных сред, который был разработан при изучении генетики микроорганизмов. Этот метод очень удобен для выявления мутаций резистентности к каким-либо химическим веществам. Общая схема его сводится к следующему. В питательную среду добавляется химическое вещество в такой концентрации, при которой нормальные клетки не могут развиваться и размножаться. Колонии на этой среде будут давать только мутантные клетки, которые и отбираются. Если известно количество высеянных клеток и количество полученных колоний, то можно приблизительно определить темп му­тационного процесса. Селективные среды позволили получить много различных мутантных линий соматических клеток, резистентных к различным фармакологическим веществам, антибиотикам, вирусным инфекциям и химическим мутагенам. В ряде случаев удалось определить частоту спонтанного возникновения мутации резистентности в соматических клетках млекопитающих и человека. Установлено, что частоты мутирования в половых и соматических клетках существенно не различаются.В ходе изучения соматических клеток животных и человека накопились данные, позволяющие предположить существование таких способов обмена генетической информацией между соматическими клетками, как трансформация, трансдукция и гибридизация. Явления трансформации и трансдукции были открыты при генетических исследованиях микроорганизмов. Трансформация – это генотипическое изменение какого-либо бактериального штамма в результате поглощения ДНК бактерий другого штамма, а трансдукция – генетические изменения бактериальных клеток при передаче им инфицирующими их бактериофагами отдельных частей хромосом бактерий других штаммов. Эти явления хорошо изучены на микроорганизмах и обнаружены на соматических клетках человека.Например, было взято два штамма клеток костного мозга и культуре, которые различались генотипически обусловленной пищевой потребностью. Клетки одного штамма могли использовать гипоксантин в качестве источника пуринов, а клетки другого не обладали этой способностью. Первые использовались в качестве донора, а вторые являлись реципиентом. Из донорских клеток извлекалась ДНК, и ею обрабатывались клетки реципиента. Обработанные клетки помещались на селективную среду, в которой единственным источником пуринов был гипоксантин. Выжить в этих условиях могли лишь клетки, которые претерпели трансформацию и приобрели способность использовать гипоксантин. Такие клетки были получены, хотя и с небольшой частотой (примерно одна на 105 клеток). Количество жизнеспособных в данных условиях клеток увеличивалось с увеличением концентрации ДНК. Затем была проверена специфичность действия ДНК. Если реципиент обрабатывался ДНК, извлеченной из его же клеток, то трансформация отсутствовала. Следовательно, ДНК для обработки должна быть взята из клеток, которые могли использовать гипоксантин как источник пуринов. Следующим доказательством трансформации в этом случае было то, что при обработке ДНК донора ДНК-азой исчезала ее трансформирующая активность. Все это подтверждает возможность передачи генетической информации от одних соматических клеток человека к другим путем трансформации.Происходит ли подобная трансформация в организме, пока остается неясным. Многие исследователи считают, что это вполне возможно. Например, между эмбриональными клетками и в дифференцированных тканях имеют место индукционные отношения, обеспечивающие взаимовлияние клеток и тканей, но механизмы этих процессов пока неизвестны.Обмен генетической информацией между соматическими клетками может происходить не только путем трансформации, но и посредством гибридизации. Использование цитогенетического и генетического контроля позволило получить прямые доказательства переноса ядерных генов от одной клетки к другой, а также совмещения геномов двух клеток в одной с воспроизведением их в последующих клеточных поколениях. Такие работы в последние годы были проведены многими исследователями. В качестве примера рассмотрим одну из них.Для опыта (Барский и Корнеферт, 1962) использовали две линии клеток мышиной саркомы, которые различались по ряду свойств и признаков. Одна из них была высокоопухолевой, ее клетки имели веретенообразую форму и многочисленные цитоплазматические отростки. Для этой линии модальное (наиболее распространенное) число хромосом равнялось 55…56, причем все хромосомы были телоцентрическими. Другая линия была низкоопухолевой, с клетками округлой формы без цитоплазматических отростков. Модальное число хромосом этой линии составляло 62, и, кроме телоцентрических, здесь имелись метацентрические хромосомы (напомним, что в «стандартных» клетках домовой мыши 2n=40).Была заложена смешанная культура, содержащая примерно по 5 млн. клеток каждой линии, которая инкубировалась в течение 2,5 месяцев. В такой культуре появилась линия новых клеток, которые отличались от двух исходных и были названы клетками М. Эти клетки были крупнее, округлой формы и имели цитоплазматические выросты. У клеток типа М модальное число хромосом оказалось равным 100…115, среди, них были мета- и телоцентрические хромосомы. Все это подтверждало, что клетки М образовались в результате слияния клеток исходных линий, т. е. являются гибридными формами. При этом клетки М имели селективное преимущество перед исходными и вытесняли их, что упрощало их выделение из общей культуры. Полученные от М-клеток клоны культивировались в течение года; затем они утрачивали часть хромосом и видоизменялись. М-клетки совмещали наследственные свойства исходных линий. По показателю злокачественности они были сходны с клетками первой линии, т. е. во всех случаях их введения мышам подкожно вызывали развитие опухоли.Пока нет оснований утверждать, что такая гибридизация происходит внутри целостного организма, но нет оснований и для отрицания этого. Очевидно, что гибридизация соматических клеток при половом воспроизведении не имеет эволюционного значения, но для онтогенетического развития и полиморфизма клеточных популяции в тканях она может иметь исключительно важное значение.Рассмотренные в этом разделе данные свидетельствуют о важности изучения генетических процессов в соматических клетках, которые во многом оказываются сходными с половыми клетками. Соматические клетки обладают и некоторыми специфическими особенностями, которые обусловлены тем, что в них не происходит мейоза и генетические процессы осуществляются на основе митотического цикла.

74. Спонтанные и индуцированные мутации. Мутагены. Мутагенез и канцерогенез. Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10 − 9 — 10 − 12 на нуклеотид за клеточную генерацию.Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация.Мутагены (от мутации и греч. -genes-рождающий, рожденный), химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность химических веществ вызывать мутации (действием иода на дрозофилы) открыта в 1932 году В. В. Сахаровым.Содержание КлассификацияМутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов, структуре и количестве хромосом. По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

75. Хромосомные аберрации. Геномные мутации. Хромосомные синдромы человека. Развитие наследственных болезней зависит от хромосомных перестроек (аберраций) и изменений непосредственно в самих генах (мутаций). Наследственные задатки, заключенные в хромосомах и генах, постоянно взаимодействуют со средой и имеется несколько путей изменения наследственного материала. Прежде всего это относительно стабильны спонтанные и менее стабильные индуцированные хромосомные аберрации и геномные мутации. Представление о количественной стороне дают следующие данные: 3 — 4% зрелых половых клеток имеют хромосомные перестройки. Возникновение хромосомных перестроек, геномных мутаций и перемещение генов в наследственном материале обусловлено воздействием самых различных факторов внешней и внутренней среды (ионизирующее излучение, химические вещества, вакцины, лекарства, интоксикации, гормональные расстройства и др.). Чтобы вызвать геномную перестройку — мутацию, на ДНК должна воздействовать энергия в 2,5 — 3 электроновольта. Наиболее благоприятные условия для этого создаются во время репликации — удвоения ДНК, которое происходит под влиянием фермента полимеразы. По-видимому, поломки хотя бы в одном звене ДНК или в структуре полимеразы приводят к нарушениям в обмене веществ и могут вызвать уродства и аномалии или увеличить восприимчивость к разнообразным заболеваниям. Поэтому генетические особенности организма являются важным фактором в развитии большинства известных нам болезней. Возникающие изменения исправляются в ряде случаев особыми ферментами — репаразами (молекулярными корректорами). Лучше исправляются одиночные разрывы, затрагивающие лишь одну из цепочек молекулы ДНК, значительно хуже — двойные разрывы, когда повреждаются сразу обе цепочки ДНК. Установлена избирательная способность генов к образованию мутаций, что в свою очередь определяет относительную стабильность форм геномных заболеваний нервной системы на протяжении ряда поколений.Хромосомные болезни или хромосомные синдромы – это комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми или структурными изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп. Нарушения в строении хромосом, изменения их количества, генные мутации могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках организма (полный мутант). Если они возникают в процессе эмбрионального развития, хромосомный набор в разных клетках тела будет разным. В процессе развития появляется несколько следующих друг за другом поколений клеток с различными хромосомными наборами. При незначительном количестве аномальных клеток болезни в последующем может и не быть. Причинами хромосомных болезней являются все хромосомные мутации (отклонения в строении и функциях) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека обнаружены все виды хромосомных мутаций: делеции (потеря участка хромосомы), дупликации (представление какого-либо участка хромосомы два раза), инверсии (поворот сегмента хромосомы на 180 градусов), транслокации (перенос участка хромосомы в необычное место)..Наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены изменениями небольших участков хромосом. Проявления хромосомных мутаций зависят от следующих главных факторов:особенностей вовлеченной в аномалию хромосомытипа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная);размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала;степени мозаичности организма по клеткам, имеющим отклонения в строении и функциях;генотипа организма; условий среды. У человека встречаются только 3 вида геномных мутаций: триплоидия (утроенное число хромосом по сравнения с нормальным числом хромосом в клетках тела), тетраплоидия (учетверенное число хромосом), анеуплоидия (содержание хромосом на одну больше или меньше) Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии (не расхождение хромосом при делении клетки) всех клеток, кроме половых; полисомии (наличие в наборе хромосом лишних) половых клеток (три-, тетра- и пентасомии); моносомия X (отсутствие половой Х-хромосомы). Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1 тыс. родившихся. Большинство хромосомных аномалий несовместимы с жизнью и эмбрионы и плоды гибнут в организме матери в основном в ранние сроки беременности. Хромосомные аномалии возникают во всех клетках тела с частотой около 2 %. В норме такие клетки уничтожаются иммунной системой, если проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях, например, при активация генов, превращающих нормальные клетки в злокачественные, хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем. Механизм возникновения и развития хромосомных болезней не ясен. Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическими методамиСиндром Шереше́вского — Тёрнера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом.Основные сведенияВпервые эта болезнь как наследственная была описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, который считал, что она обусловлена недоразвитием половых желез и передней доли гипофиза и сочетается с врожденными пороками внутреннего развития. В 1938 г. Тернер выделил характерную для этого симптомокомплекса триаду симптомов: половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов. В России этот синдром принято называть синдромом Шерешевского — Тернера.Четкой связи возникновения синдрома Тернера с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребенка с синдромом Тернера, — следствие хромосомной патологии плода. Нарушение формирования половых желез при синдроме Тернера обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы (X-хромосомы).У эмбриона первичные половые клетки закладываются почти в нормальном количестве, но во второй половине беременности происходит их быстрая инволюция (обратное развитие), и к моменту рождения ребенка количество фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или они полностью отсутствуют. Это приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому недоразвитию, у большинства больных — к первичной аменорее (отсутствию менструаций) и бесплодию. Возникшие хромосомные нарушения являются причиной возникновения пороков развития. Возможно также, что сопутствующие аутосомные мутации играют определенную роль в появлении пороков развития, поскольку существуют состояния, сходные с синдромом Тернера, но без видимой хромосомной патологии и полового недоразвития.При синдроме Тернера половые железы обычно представляют собой недифференцированные соединительнотканные тяжи, не содержащие элементов гонад. Реже встречаются рудименты яичников и элементы яичек, а также рудименты семявыносящего протока. Другие патологические данные соответствуют особенностям клинических проявлений. Наиболее важны изменения костно-суставной системы — укорочение пястных и плюсневых костей, аплазия (отсутствие) фаланг пальцев, деформация лучезапястного сустава, остеопороз позвонков. Рентгенологически при синдроме Тернера турецкое седло и кости свода черепа обычно не изменены. Отмечаются пороки сердца и крупных сосудов (коарктация аорты, незаращение боталлова протока, незаращение межжелудочковой перегородки, сужение устья аорты), пороки развития почек. Проявляются рецессивные гены дальтонизма и других заболеваний.Синдром Шерешевского-Тёрнера встречается много реже, чем трисомия Х, синдром Клайнфельтера (ХХУ, ХХХУ), а так же ХУУ, что указывает на наличие сильного отбора против гамет, не содержащих половых хромосом, или против зигот ХО. Это предположение подтверждается достаточно часто наблюдемой моносомией Х среди спонтанно абортированных зародышей. В связи с этим допускается, что выжившие зиготы ХО являются результатом не мейотического, а митотического нерасхождения, или утраты X-хромосомы на ранних стадиях развития. Моносомии УО у человека не обнаружено. Популяционная частота 1:1500.Клиническая картина и диагностика Складки кожи в области шеи — характерный признак болезни. На фото: девочка до и после пластической операции Отставание больных с синдромом Тернера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорожденных характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тернера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечно-сосудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отеками). Для новорожденного характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна. У больных с синдромом Тернера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98 %), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92 %), бочкообразная грудная клетка (75 %), укорочение шеи (63 %), низкий рост волос на шее (57 %), высокое «готическое» нёбо (56 %), крыловидные складки кожи в области шеи (46 %), деформация ушных раковин (46 %), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46 %), деформация локтевых суставов (36 %), множественные пигментные родинки (35 %), лимфостаз (24 %), пороки сердца и крупных сосудов (22 %), повышенное артериальное давление (17 %).Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определенным своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тернера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен, однако частота олигофрении все же выше. В психическом статусе больных с синдромом Тернера главную роль играет своеобразный психический инфантилизм с эйфорией при хорошей практической приспособляемости и социальной адаптации.Диагноз синдрома Тернера основывается на характерных клинических особенностях, определении полового хроматина (вещества клеточного ядра) и исследовании кариотипа (хромосомного набора). Дифференциальный диагноз проводится с нанизмом (карликовостью), для исключения которого проводится определение содержания гормонов гипофиза в крови, особенно гонадотропинов. Лечение На первом этапе терапия заключается в стимуляции роста тела анаболическими стероидами и другими анаболическими препаратами. Лечение следует проводить минимальными эффективными дозами анаболических стероидов с перерывами при регулярном гинекологическом контроле. Главным видом терапии больных является эстрогенизация (назначение женских половых гормонов), которую следует проводить с 14-16 лет. Лечение приводит к феминизации телосложения, развитию женских вторичных половых признаков, улучшает трофику (питание) половых путей, уменьшает повышенную активность гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует проводить в течение всего детородного возраста больных. При синдроме Тернера у мужчин применяется заместительная терапия мужскими половыми гормонами.Прогноз для жизни при синдроме Тернера благоприятный, исключение составляют больные с тяжелыми врожденными пороками сердца и крупных сосудов и почечной гипертензией. Лечение женскими половыми гормонами делает больных способными к семейной жизни, однако абсолютное большинство из них остаются бесплодными.Кроме этого в последнее время проводится терапия соматотропином или человеческим гормоном роста