Неспецифические факторы защиты организма

Неспецифические факторы защиты

Выделяют механический, химический и физиологический механизмы действия факторов неспецифической защиты макроорганизма.

Механическая защита осуществляет барьерную функцию неповрежденной слизистой оболочки путем смывания микроорганизмов слюной, очищения слизистой оболочки в процессе еды, адгезии на клетках слущенного эпителия. Слюна, кроме того что смывает микроорганизмы, действует и бактерицидно, благодаря наличию в ней биологически активных веществ. Химические и физиологические механизмы защиты. Ли-зоцим (фермент ацетилмурамидаза) — муколитический фермент. Он обнаружен во всех секреторных жидкостях, но в наибольшем количестве в слезной жидкости, слюне, мокроте. Лизоцим лизирует оболочку некоторых микроорганизмов, в первую очередь грамположительных. Кроме того, он стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, участвует в регенерации биологических тканей. Естественным ингибитором лизоцима является гепарин. Лизоцим чувствителен к действию кислот, оснований и ультрафиолетовых лучей. Защитная роль ферментов слюны может проявляться в нарушении способности микроорганизмов фиксироваться (прилипать) на поверхности слизистой оболочки рта или поверхности зуба. Ферменты слюны, воздействуя на декстра-ны, находящиеся на поверхности клеток кариесогенного штамма S. mutans, и разрушая его, лишают микроорганизмы способности к фиксации и, тем самым, предупреждают возникновение кариеса зуба. В смешанной слюне человека определяется более 60 ферментов, действие которых многообразно. Наибольшей активностью обладают ферменты, расщепляющие белки, нуклеиновые кислоты и углеводы (протеазы и гликолитические).
Бета-лизины — бактерицидные факторы, проявляющие наибольшую активность в отношении анаэробных и споро-образующих аэробных микроорганизмов. Комплемент — полимолекулярная система сывороточных белков. Биологическая функция комплемента заключается в усилении фагоцитоза. Комплемент участвует в опсо-низации бактерий, вирусов, а также в развитии воспаления. Фагоцитоз — филогенетически наиболее древняя форма неспецифической защитной реакции организма, открытая И. И. Мечниковым. В смешанной слюне человека всегда обнаруживаются лейкоциты, лимфоциты, попадающие в полость рта через эпителий десневых карманов. Ведущую роль в фагоцитозе играют нейтрофильные гранулоциты и макрофаги. Они захватывают микроорганизмы и другие клетки и частицы и переваривают их в лизосомах с помощью ферментов — протеазы, пептидазы, нуклеазы, фосфатазы, липазы, карбоксилазы и др. Кроме этого, нейтрофильные фагоциты выделяют протеолитические ферменты типа коллагеназы, эластазы, катепсинов D и Е, участвуют в резорбции рубцовых изменений слизистой оболочки, фиксации иммунных комплексов на базальных мембранах капилляров.

Одним из мощных факторов резистентности является фагоцитоз. И. И. Мечников установил, что фагоцитарными свойствами обладают зернистые лейкоциты крови и лимфы, главным образом поли-морфноядерные нейтрофилы (микрофаги), а также моноциты и различные клетки ретикулоэндотели-альной системы, которые он назвал макрофагами. В настоящее время под макрофагами понимают клетки, которые обладают высокой фагоцитарной активностью. Они различаются по форме и разме­рам, в зависимости от тканей, где они обнаруживаются. По классификации ВОЗ (1972г.) все макрофа­ги объединены в систему мононуклеарных фагоцитов (табл. 6).

Таблица 6 Система мононуклеарных фагоцитов (СМФ)

Клетки СМФ	Ткани, в которых эти клетки обнаруживаются
Клетки-предшественники	Костный мозг
Промоноциты	Костный мозг
Моноциты	Периферическая кровь
Макрофаги (обладающие высокой	Соединительная ткань (гистиоциты)
фагоцитарной активностью)	Печень (купферовские клетки)
	Легкие (альвеолярные макрофаги)
	Лимфатические узлы, селезенка (свободные и фиксированные макрофаги)
	Серозные полости (плевральные и перитонеальные макрофаги)
	Костная ткань (остеокласты)
	Нервная ткань (микроглиальные клетки)

К этой системе относятся клетки, которые имеют костномозговое происхождение, обладают актив­ной подвижностью, способны осуществлять фагоцитоз и прилипают к стеклу. Образование макрофа­гов происходит через следующие этапы: стволовая клетка — > монобласт — > промоноцит — > моноцит костного мозга — > моноцит периферической крови — > тканевой макрофаг. В кровь из костного мозга клетки поступают на стадии промоноцитов и моноцитов и циркулируют в ней около 36 ч.

Процесс фагоцитоза складывается из следующих этапов: продвижение фагоцита к объекту фагоци­тоза, например к бактериальной клетке; прилипание бактерии к фагоциту; поглощение бактериальной клетки; исход фагоцитоза. Энергия, необходимая для поглощения макрофагами чужеродных частиц,

Рис. 60. Незавершенный фагоцитоз Neisseria gonorrhoeae.

обеспечивается благодаря гликолизу. Агенты, угнетающие гликолиз, резко подавляют фагоцитоз. Возможны три исхода фагоцитоза: 1)пол-ное внутриклеточное переваривание микробных клеток — завершен­ный фагоцитоз; 2)приживление и активное размножение бактерий внутри фагоцита — незавершенный фагоцитоз (рис. 60); 3)выталкива-ние микробов из фагоцитов обратно в окружающую среду. Незавер­шенный фагоцитоз часто наблюдается при вяло и длительно протека­ющих инфекционных болезнях и служит одной из причин хрониосепсиса. Еще И. И. Мечниковым было установлено, что во время фагоцитоза происходит резкий сдвиг рН внутри фагоцита в кислую сторону, вероятно, вследствие гликолиза. Предполагалось, что ацидоз и является непосредственной причиной гибели фагоцитирован­ных микробов, а их переваривание осуществляется под влиянием ферментов цитоплазмы. Однако в последующем было установлено, что механизм уничтожения фагоцитированных бактерий (бактерицид­ного действия фагоцитов) заключается в следующем. В процессе фагоцитоза происходит «дыхательный», или «окислительный», взрыв, который приводит к образованию активных форм кислорода: супероксидного аниона (0₂~), перекиси водорода (Н₂0₂) и радикала гидроксила (ОН^-), которые и обусловливают бактерицидный эффект. Убитые клетки далее подвергаются действию ферментов лизосом.

Макрофагам принадлежит исключительно важная роль в обеспечении защитных реакций. Основ­ные функции, посредством которых они выполняют эту роль, могут быть разделены на четыре типа:

Хемотаксис.

Фагоцитоз.

Секреция биологически активных соединений.

Переработка антигена (процессинг) и представление его с участием белков МНС классаП иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в формировании иммунного ответа (кратко — процессинг и представление антигена).

Таким образом, фагоцитоз — это не просто уничтожение чужеродного объекта, но и представле­ние антигена для запуска цепи иммунных реакций, приводящих к формированию иммунитета. Функция фагоцитоза является центральной, поскольку она запускает секрецию обширного круга биологически активных веществ широкого спектра действия, в том числе медиаторов иммунного ответа, реакции воспаления, а также обеспечивает процессинг и представление антигена. Для осуществления своих функций макрофаги подвергаются активации. Она представляет собой серию взаимосвязанных структурных и биохимических изменений, результатом которых является повыше­ние активности макрофагов, в частности, готовность их к осуществлению «окислительного» взрыва и мобилизации других функций. Активированные макрофаги синтезируют и секретируют целый комплекс биологически активных соединений (более 50), не имея себе равных среди других типов клеток организма. Среди секретируемых макрофагами веществ особенно важную роль играют про-стагландины (от англ. prostate gland — предстательная железа, из ткани которой они были впервые выделены) — продукты превращения С₂о-три-, Сго-тетра- и Сго-пентаеновых жирных кислот, входя­щих в состав внутриклеточных фосфоацилглицеролов. Фагоцитоз стимулирует синтез и секрецию различных простагландинов: ПГ-Е1, ПГ-Е2, ПГ-Ф2а, в меньшем количестве ПГ-Д2 и пр. Наиболее активным является ПГ-Е2. Секретируемые макрофагами продукты, особенно простагландины, с одной стороны, выступают в роли медиаторов воспаления и иммунного ответа, а с другой — контролируют активность самих макрофагов по типу положительной и отрицательной обратной связи, благодаря чему осуществляется тонкая саморегуляция системы макрофагов. Макрофаги син­тезируют также некоторые компоненты системы комплемента: Clq, С2, СЗ, С4, С5, факторы В, D, F, ингибиторы — факторы1, Н; CI-инактиватор. Следовательно, между макрофагами и системой комплемента существует взаимосвязь и взаимодействие.

Принято различать следующие формы макрофагов:

резидентные макрофаги — популяция макрофагов в определенных анатомических областях без какой-либо индукции (еще не активированные);

макрофаги воспалительного экссудата — клетки из пула моноцитов крови, мобилизованные (рекрутированные) к очагу воспаления;

индуцированные макрофаги — клетки, мобилизованные под влиянием экспериментального воз­действия с целью изучения фагоцитарных свойств;

активированные макрофаги — клетки, готовые в полной мере осуществлять свои функции в иммунном процессе.

Получены данные о том, что макрофаги в различных тканях различаются по своим функциям, т. е., подобно Т- и В-лимфоцитам, макрофаги могут подразделяться на отдельные субпопуляции. Гетероген­ность мононуклеарных фагоцитов, вероятно, обусловлена наличием различных клеток-предшественни­ков, которые изначально существенно различаются по своим функциональным свойствам, в том числе по способности секретировать различные биологически активные соединения, иными словами, по своим регуляторным и эффекторным свойствам.

Условно различают два пути стимулирования макрофагов: один опосредуется факторами иммунно­го ответа — антителами, лимфокинами, комплементом, другой — микробными и другими факторами. Макрофаги не сразу достигают полной активации, при которой способны в полной мере осуществить свои функции (цитопатогенные свойства). Вначале моноциты крови рекрутируются в зону воспаления, где они приобретают готовность к цитотоксическому действию. Такие макрофаги называют примиро-ванными. Факторами их активации служат интерфероны, лимфокины. Примированные макрофаги уже готовы выполнять свои функции, но еще не реализуют цитотоксический эффект. Для реализации последнего необходима дополнительная стимуляция, которую осуществляют интерферон, другие лим­фокины, а также липополисахариды и прочие антигены.

Активация макрофагов осуществляется с помощью имеющегося на их цитоплазматической мембра­не большого количества рецепторов для разных стимуляторов. Активированные макрофаги увеличиваются в размерах, обогащаются лизосомами, у них возрастают адгезивные свойства, повышается проницаемость мембран лизосом. Одним из характерных признаков активированных макрофагов явля­ется их способность синтезировать фактор некроза опухолей (ФНО).

К числу многообразных функций макрофагов следует отнести их способность регулировать рост и пролиферацию нормальных и трансформируемых клеток. Проявление рострегулирующей функции зави­сит от степени активации макрофагов, спектров секретируемых ими продуктов и ряда других условий.

Система макрофагов — один из главных защитных механизмов не только естественной резистент­ности (видового иммунитета), но и приобретенного иммунитета. Подвергая процессингу антиген и представляя его другим иммунокомпетентным клеткам, макрофаги индуцируют синтез специфических антител и клеток иммунной памяти. Синтезированные антитела, взаимодействуя с данным антигеном, делают его более доступным и для системы комплемента, и для самих макрофагов. Их фагоцитоз становится более эффективным, антигенспецифичным; активность макрофагов стимулируется антите­лами против определенного возбудителя, и видовой иммунитет дополняется приобретенным.