Ферменты

Видя, как целые слои клеток играют в игру оригами при формировании эмбриона, давайте теперь погрузимся в отдельную клетку, где мы обнаружим тот же принцип самосворачивания и самосгибания, но в намного меньшем масштабе, масштабе отдельной молекулы белка.

Белки крайне важны по причинам, разъяснению которых мне следует уделить время, начиная с дразнящего рассуждения, превозносящего уникальную важность белков.

Я люблю размышлять о том, насколько причудливо отличной, следует ожидать, будет жизнь в другом месте вселенной, но есть одна или две вещи, которые, я подозреваю, универсальны везде, где бы ни была обнаружена жизнь.

Все живое окажется эволюционировавшим благодаря процессу, имеющему отношение к дарвиновскому естественному отбору генов.

И она будет сильно опираться на белки — или молекулы, которые, как белки, способны сворачиваться в огромное разнообразие форм.

Молекулы белка — виртуозы автооригамного искусства, в масштабе, намного меньшем чем масштаб слоев клеток, с которыми мы пока что имели дело.

Молекулы белка — поразительный образец того, что может быть достигнуто при следовании локальным правилам в локальном масштабе.

Белки — цепочки меньших молекул, называемых аминокислотами, и эти цепочки, подобно слоям клеток, которые мы рассматривали, также сворачиваются весьма строго заданным способом, но в намного меньшем масштабе.

В белках, встречающихся в природе (это — один факт, который, по-видимому, будет другим в инопланетных мирах) есть только двадцать разновидностей аминокислот, и все белки являются цепочками, собранными лишь из этого ассортимента двадцати, выделенного из намного большего набора возможных аминокислот.

Теперь — к автооригами.

Белковые молекулы, просто следуя законам химии и термодинамики, спонтанно и автоматически скручиваются в трехмерные конфигурации точной формы — я почти сказал «узлы», но, в отличие от миксин (если я могу необоснованно сообщить не относящийся к делу, но занимательный факт), белки не завязываются буквально в узлы.

Трехмерная структура, в которую загибается и скручивается цепочка белка, является «третичной структурой», с которой мы кратко познакомились, рассматривая самосборку вирусов.

Любая конкретная последовательность аминокислот диктует специфическую схему сворачивания.

Последовательность аминокислот, в свою очередь определяемая последовательностью букв в генетическом коде, определяет форму третичной структуры.

Форма третичной структуры, в свою очередь, имеет чрезвычайно важные химические последствия.

Автооригами, в соответствии с которым сворачиваются и закручиваются цепочки белка, управляются при помощи законов химической притягательности и законов, определяющих углы, под которыми атомы связаны друг с другом.

Вообразите ожерелье из магнитов необычной формы.

Это ожерелье не висело бы грациозно прогибающейся линией вокруг грациозной шеи.

Оно приняло бы какую-то другую форму, став запутанным, поскольку магниты удерживали бы друг друга и нашли бы друг у друга уголки и щели в различных местах вдоль цепочки.

В отличие от случая с цепочкой белка, точная форма переплетения не была бы предсказуемой, потому что любой магнит притягивает любой другой.

Но она иллюстрирует, как цепочки аминокислот могут спонтанно формировать сложную узловатую структуру, которая может быть не похожа на цепь или ожерелье.

Подробности того, как законы химии определяют третичную структуру белка, полностью еще не поняты: химики еще не могут установить во всех случаях как свернется данная последовательность аминокислот.

Однако есть хорошие свидетельства, что третичная структура в принципе выводима из последовательности аминокислот.

Нет ничего таинственного во фразе «в принципе».

Никто не может предсказать, как упадет игральная кость, но все мы верим, что это всецело определено точными деталями того, как она брошена, плюс некоторыми дополнительными фактами о сопротивлении воздуха и так далее.

Проверенный факт, что определенная последовательность аминокислот всегда сворачивается в определенную форму или одну из дискретного набора альтернативных форм (см. длинную сноску напротив).

И — важный вопрос для эволюции — сама последовательность аминокислот полностью определена, через применение правил генетического кода, последовательностью (триплетами) «букв» в гене.

Даже при том, что смертным химикам нелегко предсказать, какое изменение в форме белка будет следствием конкретной генетической мутации, тем не менее существует факт, что, как только мутация произошла, итоговое изменение формы белка будет в принципе предсказуемо.

Один и тот же мутантный ген надежно произведет одну и ту же измененную форму белка (или дискретное меню альтернативных форм).

И это — все, что имеет значение для естественного отбора.

Естественному отбору не нужно понимать, почему генетическое изменение имеет определенное последствие.

Достаточно, что оно есть.

Если это последствие влияет на выживание, то сам измененный ген погибнет или уцелеет при конкуренции за доминирование в генофонде, независимо от того, понимаем ли мы точный путь, которым ген влияет на белок.

Учитывая, что форма белков очень разнообразна, и учитывая, что она определена генами, почему она так в высшей степени важна?

Частично, потому что некоторые белки играют в теле непосредственно структурную роль.

Фибриллярные белки, такие как коллаген, объединяются в крепкие веревки, которые мы называем связками и сухожилиями.

Но большинство белков не является фиблиллярными.

Вместо этого они сворачиваются в свою характерную шаровидную форму с едва уловимыми впадинами, и эта форма определяет характерную роль белка как фермента, то есть катализатора.

Катализатор — химическое вещество, которое ускоряет, в миллиарды или даже триллионы раз, химическую реакцию между другими веществами, в то время как сам катализатор выходит из процесс, невредимым и готовым катализировать снова.

Ферменты, которые являются белками-катализаторами — чемпионы среди катализаторов благодаря своей специфичности: они очень разборчивы в отношении того, какие химические реакции они ускоряют.

Или, пожалуй, можно сказать: химические реакции в живых клетках очень разборчивы в отношении ускоряющих их ферментов.

Многие реакции в клеточной химии настолько медленны, что без подходящего фермента практически не происходят вообще.

Но с нужным ферментом они протекают очень быстро и могут производить продукты в большом количестве.

Вот как мне нравится это выражать.

В химической лаборатории на полках есть сотни бутылок и банок, каждая содержит различные чистые вещества: соединения и элементы, растворы и порошки.

Химик, желающий произвести определенную химическую реакцию, выбирает две или три бутылки, берет порцию из каждой, смешивает их в пробирке или колбе, возможно, нагревает, и происходит реакция.

Другие химические реакции, которые могли бы произойти в лаборатории, не происходят, потому что стеклянные стенки бутылок и колб препятствуют встрече компонентов.

Если Вы хотите другую химическую реакцию, Вы смешиваете другие компоненты в другой колбе.

Повсюду есть стеклянные барьеры, сохраняющие вещества чистыми, отдельными друг от друга в бутылках или колбах, и содержащие комбинации реагентов отдельно друг от друга в пробирках, или колбах, или мензурках.

Живая клетка также является большой химической лабораторией, и в ней есть такой же большой запас химикатов.

Но они не хранятся в отдельных бутылках и банках на полках.

Они все перемешаны.

Это как если бы вандал, химический владыка хаоса, вошел бы в лабораторию, схватил все бутылки на всех полках и опрокинул их с разнузданной импульсивностью в один большой котел.

Ужасно?

Что ж, было бы ужасно, если бы все они прореагировали вместе, во всех возможных комбинациях.

Но они не реагируют.

Или если они и реагируют, то скорость, с которой они это делают, настолько мала, что с тем же успехом они могли бы не реагировать вообще.

Кроме как — и в этом вся суть — если присутствует фермент.

Нет никакой надобности в стеклянных бутылках и колбах, чтобы содержать вещества отдельно, потому что в любом случае они не будут реагировать вместе как попало — пока не появится подходящий фермент.

Эквивалентом хранения химикатов в закупоренных бутылках, прежде чем Вы захотите смешать отдельную пару, скажем A и B, является смешивание всех сотен веществ в большом ведьмином вареве, но с добавкой только фермента, нужного чтобы катализировать реакцию между A и B, и никакую другую комбинацию.

На самом деле метафора склонных к беспорядочности опрокинутых бутылок заходит слишком далеко.

Клетки в действительности содержат инфраструктуру мембран, между которыми, и в пределах которых, и происходят химические реакции.

До некоторой степени эти мембраны играют роль стеклянных перегородок между пробирками и колбами.

Суть этого раздела этой главы в том, что «правильный фермент» достигает своей «правильности» в значительной степени вследствие своей физической формы (и это важно, потому что физическая форма определяется генами, и это — гены, чьим вариациям, в конечном счете, благоприятствует или неблагоприятствует естественный отбор).

Молекулы в большом количестве дрейфуют, вертятся и кружат в бульоне, омывающем внутренности клетки.

Молекула вещества A могла бы быть счастлива прореагировать с молекулой вещества B, но только если им доведется столкнуться, будучи повернутыми в строго правильном направлении друг относительно друга.

Важно то, что это редко случается — если в процесс не вступает подходящий фермент.

Точная форма фермента, форма, в которую он свернулся как магнитное ожерелье, оставляет его изрытым впадинами и вмятинами, у каждой из которых есть своя точная форма.

У каждого фермента есть так называемый «активный центр», который обычно представляет собой специфическую впадину или карман, чья форма и химические свойства придают ферменту его специфику.

Слово «впадина» недостаточно передает особенность, точность, этого механизма.

Возможно, лучшее сравнение с электрической розеткой.

В том, что мой друг зоолог Джон Кребс назвал «великим штепсельным заговором», различные страны во всем мире, что раздражает, приняли разные произвольные соглашения для штепселей и розеток.

Британские штепсели не будут подходить к американским или французским розеткам, и так далее.

Активные центры на поверхности молекул белка — розетки, которым будут отвечать только определенные молекулы.

Но если великий штепсельный заговор ведет только к полудюжине отдельных форм во всем мире (вполне достаточно, чтобы создать постоянные неудобства путешественнику), различные виды розеток, представляемых ферментами, намного более многочисленны.

Представьте себе конкретный фермент, который катализирует химическую комбинацию двух молекул, P и Q, создавая соединение PQ.

Одна половина активного центра «розетки» как раз подходит, чтобы в нем устроилась молекула типа P, как часть пазла.

Другая половина той же розетки столь же точно приспособлена, чтобы в нее вставлялась молекула Q — обращенная в точности в правильном направлении, чтобы химически соединиться с молекулой P, уже находящейся там.

Находясь в одной впадине, твердо удерживаемые как раз под нужным углом друг к другу сводящей молекулой фермента, P и Q объединяются.

Новое соединение, PQ теперь отделяется в бульон, оставляя активную впадину в молекуле фермента готовой примирять другую P и другую Q.

Клетка может быть заполнена роем идентичных молекул фермента, продолжающих работать как роботы на автомобильном заводе, производя в большом количестве PQ в клеточном аналоге промышленных количеств.

Поместите другой фермент в одну и ту же клетку, и он произведет в большом количестве другой продукт, возможно PR, или QS или YZ.

Конечные продукт различны, даже при том, что доступное сырье — одно и то же.

Другие типы ферментов заняты не созданием новых соединений, а расщеплением старых.

Некоторые из этих ферментов вовлечены в переваривание пищи, и они используются также в «биологических» стиральных порошках.

Но, так как эта глава о строительстве эмбрионов, мы здесь рассматриваем главным образом строительные ферменты, которые посредничают в синтезе новых химических соединений.

Один такой процесс показан в действии на цветной странице 12.

Проблема могла прийти Вам в голову.

Все это очень хорошо, говорить о пазле впадин и розеток, высокоспецифичных активных центрах, способных ускорить конкретную химическую реакцию в триллионы раз.

Но разве это не звучит слишком хорошо, чтобы быть правдой? Как молекулы фермента как раз нужной формы эволюционировали из менее совершенных начал?

Какова вероятность, что у розетки, сформированной случайным образом, будет как раз нужная форма и как раз нужные химические свойства, чтобы обеспечить соединение между двумя молекулами, P и Q, ловко устраивая их столкновение под точно правильным углом?

Не очень большая, если Вы представите себе «законченный пазл» — или, на самом деле, если Вы представите себе «великий штепсельный заговор».

Вместо этого Вы должны представить себе «плавный градиент усовершенствования».

Поскольку нередко, когда мы сталкиваемся с загадкой, как сложные и невероятные вещи могут явиться результатом эволюции, ошибочно предполагать, что итоговое совершенство, которое мы видим сегодня, было всегда.

Полностью сформированные, сильно эволюционировавшие молекулы фермента обеспечивают увеличение в триллион раз скорости реакций, которые они катализируют, и они делают это за счет свей красивой, как раз подходящей формы.

Но Вам не нужно увеличение скорости в триллион раз, чтобы вам благоприятствовал естественный отбор.

Вполне устроит и в миллион раз! Подойдет и тысяча раз.

И даже в десять или в два раза было бы достаточно естественному отбору для надлежащего закрепления.

Есть плавный градиент усовершенствования эффективности фермента на всем протяжении от почти полного отсутствия впадины, через впадину грубой формы, до розетки совершенно правильной формы и химических деталей.

«Градиент» означает, что каждый шаг является заметным усовершенствованием, каким бы небольшим он ни был, относительно предыдущего.

И «заметное» для естественного отбора может означать усовершенствование, меньшее чем тот минимум, который был бы необходим нам, чтобы его заметить.

Итак, Вы видите, как это работает.

Изящно! Клетка — переналаживаемая химическая фабрика, способная выплевывать в массовых количествах широкое разнообразие различных веществ, выбранных под влиянием того, какой присутствует фермент.

И как делается этот выбор?

В соответствии с тем, какой ген включен.

Так же как клетка является чаном, заполненным большим количеством химикатов, только меньшая часть которых реагирует друг с другом, так же и каждое клеточное ядро содержит весь геном, но только меньшая часть генов включена.

Когда ген включен, скажем, в клетке поджелудочной железы, его последовательность кодовых букв непосредственно определяет последовательность аминокислот в белке; а последовательность аминокислот определяет (помните образ магнитного ожерелья?) форму, в которую сворачивается белок; а форма, в которую сворачивается белок, определяет точную форму впадин, которые соединяют вещества, дрейфующие вокруг в клетке.

Каждая клетка, за очень немногими исключениями, такими как красные кровяные тельца, не имеющие ядра, содержит гены для того, чтобы производить все ферменты.

Но в любой клетке только несколько генов будут включены в любое конкретное время.

Скажем, в клетках щитовидной железы гены, которые продуцируют ферменты, подходящие для катализа производства гормонов щитовидной железы, включены.

И соответственно для всех различных видов клеток.

Наконец, химические реакции, протекающие в клетке, определяют форму клетки, и особенность ее поведения, и то, как она участвует в взаимодействиях в стиле оригами с другими клетками.

Таким образом, всем течением эмбрионального развития управляют, через запутанную последовательность событий, гены.

Это гены, которые определяют последовательности аминокислот, которые определяют третичные структуры белков, которые определяют розеткоподобные формы активных центров, которые определяют химию клетки, которые определяют «подобное скворцам» поведение клетки в эмбриональном развитии.

Так различия в генах могут служить причиной, в начальном конце сложной цепи событий, различий в том, как развивается эмбрион и, следовательно, различий в форме и поведении взрослых.

Выживание и репродуктивный успех этих взрослых в таком случае действуют обратной связью в выживании в генофонде генов, определивших разницу между успехом и неудачей.

И это — естественный отбор.

Эмбриология кажется сложной — является сложной — но легко понять важную суть, состоящую в том, что мы на всем пути имеем дело с локальными процессами самосборки.

Отдельный вопрос, учитывая, что (почти) все клетки содержат все гены, как определяется, какие гены включаются в каждом различном виде клеток.

Теперь я должен кратко рассмотреть этот вопрос.