Алкоголь в организме: пути биотрансформации

Алкоголь (этанол, этиловый спирт, винный спирт) относится к первичным спиртам (СН₃-СН₂-ОН) и содержится не только в спиртных напитках, но в пределах долей процента обнаружен в кумысе, во многих продуктах ферментации, включая кефир и другие кисломолочные изделия, квас, некоторые фруктовые соки. Присутствует этанол и в организме человека и большинства млекопитающих. Так, в 1 л крови здоровых, не употребляющих алкогольных напитков людей, содержится от 1 до 100 мг этанола. По имеющимся данным, некоторое количество этанола (от 1 до 9 г в сутки) синтезируется в тканях организма в обычных условиях жизнедеятельности. В частности, в печени он может образовываться из пировиноградной кислоты - одного из метаболитов глюкозы. Следовательно, этанол может рассматриваться и как продукт нормального обмена веществ.

При употреблении вина, водки, коньяка, пива и других спиртных напитков содержащийся в них этанол легко преодолевает биологические мембраны, поскольку его молекулы очень слабо поляризованы, мало диссоциируют и хорошо растворяются как в воде, так и в липидах. Одновременно он повреждает структуру мембран, увеличивая их проницаемость для многих токсичных веществ, в том числе продуктов распада самого этанола. Для этанола не является преградой гематоэнцефалический барьер, надежно защищающий мозг от поступления из крови различных вредных соединений.

Быстро всасываясь в желудке (20%) и в тонком кишечнике (80%), этанол проникает в кровь, где его концентрация достигает максимума примерно через 1,5 ч. Чем концентрированнее спиртные напитки, тем всасывание идет быстрее. В органах с интенсивным кровообращением (мозг, печень, почки) алкоголь обнаруживается в первые минуты после попадания в желудок. Концентрация спирта в крови, равная 1 г/л, достигается после потребления примерно 180 мл водки (1 г чистого спирта на 1 кг массы тела). Наличие в крови 3-4 г/л алкоголя проявляется тяжелым отравлением, а концентрация 5-5,5 г/л считается несовместимой с жизнью, что соответствует однократному приему 10-12 г этанола на 1 кг массы тела (около 300 мл 96%-го этанола) при отсутствии толерантности. Алкоголь при концентрации 0,3 г/л вызывает ряд физиологических и психических сдвигов, нарушающих трудоспособность.

Установлено, что от 70 до 95% поступившего в организм человека этанола окисляется в печени. Роль других органов (легкие, почки, мозг, мышцы) в этих реакциях незначительна. В частности, в легких алкоголь метаболизируется за счет конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Некоторое количество этанола в неизмененном виде выделяется с выдыхаемым воздухом и с мочой. В гепатоцитах функционируют три специализированные ферментные системы, катализирующие трансформацию молекул этанола. Первая система обеспечивает их окисление до ацетальдегида с помощью алкогольдегидрогеназы (АДГ) в присутствии кофермента НАД:

СН₃-СН₂-ОН + НАД⁺ ® СН₃СНО + НАД·Н + Н⁺.

Таким путем окисляется не менее 2/3 алкоголя, поступившего в организм (до 80% при его концентрации в крови, равной 0,2%).

Алкогольдегидрогеназа, локализованная в основном в цитозоле гепатоцитов, обладает широкой субстратной специфичностью. Под ее влиянием в организме трансформируется не только этанол, но и другие спирты, а также альдегиды и кетоны. В этой связи заслуживает внимания мнение, что благодаря такому свойству алкогольдегидрогеназа печени защищает организм от названных веществ, присутствующих в пищевых продуктах и напитках. Кроме того, установлено, что и ряд биогенных соединений, образующихся в процессах метаболизма (например, ароматические альдегиды), являются хорошим субстратом для АДГ.

Активные центры алкогольдегидрогеназы содержат 4 атома цинка, связанных с НАД и функционирующих во взаимосвязи со свободными (активными) SH-группами молекулы фермента. Её каталитические свойства полностью блокируются, если утрачивается 2 атома цинка. Особенности структуры АДГ, её полиморфизм (в печени содержится 3 изофермента) в немалой степени определяют характер и выраженность реакций организма человека на алкоголь.

Второй известный путь окисления этанола реализуется в мембранах цитоплазматического ретикулума гепатоцитов посредством так называемой микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС). Она включает ферментные структуры, которые в обычных условиях обеспечивают биотрансформацию ядов, лекарств и других чужеродных веществ, а также метаболизм многих биомолекул - гормонов, холестерина, билирубина и др. В числе этих структур - цитохром Р-450, НАДФ·Н, цитохром-с-редуктаза, т.е. ферменты, которые связаны с транспортом электронов в реакциях биологического окисления. Основное значение здесь придается цитохрому Р-450, активность которого, как и других компонентов МЭОС, индуцируется поступившим в организм этанолом. Отсюда и установленная в эксперименте и клинике важная роль МЭОС в адаптационном ускорении разрушения алкоголя и формирования устойчивости к нему при хроническом его потреблении.

Окисление этанола в микросомах гепатоцитов протекает согласно уравнению

С₂Н₅ОН + НАДФ·Н + Н⁺ + О₂ ® СН₂СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂О.

В печени здоровых людей МЭОС окисляет от 10 до 20% этанола, причем она включается в метаболизм в основном тогда, когда в организме этанол находится в избыточном количестве.

Третье направление окисления этанола - каталазная реакция. Каталаза, являющаяся гемопротеидом и включающая 4 атома железа, широко распространена в организме. Локализованная в микросомах, пероксисомах и, возможно, в цитозоле гепатоцитов, она разлагает постоянно образующующейся в тканях пероксид водорода. В присутствии последнего каталаза окисляет этанол в ацетальдегид:

С₂Н₅ОН + Н₂О₂ ® СН₃СНО + 2Н₂О.

За счет каталазной реакции в определенной степени обеспечивается окисление других спиртов, фенолов. Однако роль этого пути в общем метаболизме этилового спирта невелика.

Таким образом, с участием всех трех ферментных систем этанол превращается в ацетальдегид, а ключевым органом, обеспечивающим его окисление, является печень. При этом главным путем окисления этанола является первый, т.е. алкогольдегидрогеназный.

Образовавшийся при окислении этанола ацетальдегид под влиянием альдегиддегидрогеназы (АльДГ) также при участии НАД превращается в уксусную кислоту (ацетат) по схеме

СН₃СНО + НАД⁺ + Н₂О ® СН₃СООН + НАД·Н + 2Н⁺.

Эта необратимая реакция в основном протекает в микросомах и митохондриях гепатоцитов, а также в цитозоле. Но АльДГ функционирует и в клетках нервной системы. При патологии печени, вызванной алкоголем и другими причинами, активность АльДГ существенно снижается, что, естественно, приводит к накоплению ацетальдегида.

При изучении этанолокисляющих ферментных систем в опытах на крысах было показано, что феномен предпочтения алкоголя обусловлен не только абсолютными величинами активности ферментов АДГ и АльДГ, но в большой степени соотношением их активностей. Установлено, что у “крыс-алкоголиков” при общем высоком уровне активности ферментов печени коэффициент АДГ/АльДГ значительно ниже, чем у “крыс-трезвенниц“, отказывающихся от спиртного. Полагают, что в печени животных первой группы этанол окисляется полностью до уксусной кислоты и, следовательно, ацетальдегид не накапливается в крови. Тем самым у этих крыс защитная реакция ослаблена, и для них потребление этанола становится привлекательным занятием, поскольку сохраняется его наркотическое действие. Уксусная кислота, образующаяся при окислении ацетальдегида, является естественным субстратом клеточных ферментов и одним из ключевых метаболитов в нормальном обмене веществ. В реакциях окисления этанола в качестве акцептора водорода участвует НАД, который в отличие от многих других коферментов после переноса атомов водорода отделяется от белковой части фермента, вследствие чего его молекулы могут свободно мигрировать в клетке. Поэтому окисление алкоголя сопровождается накоплением в тканях восстановленных и снижением окисленных форм НАД (увеличение коэффициента НАД·Н/НАД⁺), что имеет принципиальное значение для понимания биохимической сущности отравляющего действия этанола. Система генерации протонов при окислении этанола работает настолько интенсивно, что способна к конкурентному отнятию нуклеотидов от других НАД-зависимых ферментных систем, с участием которых в печени протекает ряд жизненно важных биохимических процессов, например обмен липидов и гормонов. На фоне своеобразного метаболического вакуума окисленных форм НАД расстраивается ряд обменных реакций, например, нарушается окисление промежуточных продуктов превращения глюкозы (пировиноградной кислоты и др.), отчего страдает энергетический обмен, усиливается синтез жирных кислот и других липидов, что, в частности, приводит к жировому перерождению печени.

Постоянное поступление в организм алкоголя постепенно приводит к ферментно-витаминной недостаточности, а это неизбежно ведет ко многим сдвигам метаболизма, поражению нервной системы, печени, сердца, т.е. этанол следует рассматривать не только как антиалиментарный фактор, но и как универсальный дезорганизатор обмена веществ.

Таким образом, на молекулярном уровне метаболизм этанола и продуктов его метаболизма состоит в следующем: 1) образование избыточного для клетки количества восстановленных форм пиридиннуклеотидов и как следствие этого - резкие сдвиги в окислительно-восстановительных процессах; 2) образование высокотоксичного ацетальдегида; 3) “отвлечение” АДГ и АльДГ от нормального метаболизма эндогенных субстратов, содержащих спиртовые и альдегидные группы; 4) накопление большого количества ацетата, что в условиях избытка восстановителей приводит к усилению синтеза липидов и существенным диспропорциям практически во всех метаболических путях.

У абсолютного большинства людей, хронически употреблявших спиртные напитки, выявляется поражение печени. Например, при одном обследовании 330 алкоголиков у 91% установлена та или иная степень нарушения структуры и функции этого органа. Вначале гепатоциты адаптируются к алкогольному воздействию и обезвреживающая функция их ферментов усиливается. Однако по мере превращения алкоголизации в постоянно действующий и количественно возрастающий фактор детоксикационная способность печени истощается, активность ферментов, трансформирующих этанол, резко падает. В какой-то степени этот процесс ослабляется гипертрофией гепатоцитов и печени в целом. Возникает первая стадия поражения печени - алкогольная гепатомегалия. Однако нормализации активности ферментов не происходит и в гепатоцитах начинает откладываться жир, который постепенно вытесняет жизненно важные компоненты клеток. Это уже дальнейшее развитие алкогольного поражения печени - жировой гепатоз, для которого характерны дегенеративные изменения клеточных органелл (митохондрий, лизосом и др.) и развитие процесса пероскидного окисления липидов в биомембранах.

Как и поражение печени, столь же непременным спутником хронического употребления этанола являются заболевания сердца и сосудов. Токсическое поражение миокарда этанолом в последние десятилетия стали обозначать термином “ алкогольная кардиомиопатия ”. Этанол при длительном воздействии на сердечную мышцу постепенно увеличивает ее массу, но не за счет работающих клеток кардиомиоцитов, а за счет соединительной и жировой тканей. Иными словами, интенсифицируется кардиосклеротический процесс. Одновременно претерпевают изменения и сами клетки миокарда: в них накапливаются липиды, истончаются миофибриллы, набухают миохондрии. Резко изменяется проницаемость липидного слоя возбудимых мембран кардиомиоцитов, особенно в отношении ионов кальция. Массивное поступление последних в клетку и подавление обратного их транспорта в саркоплазматический ретикулум при нарушении баланса ионов натрия и калия могут играть ключевую роль в изменении биоэлектрических свойств и ослаблении сократительной функции сердечной мышцы, что проявляется нарушениями сердечного ритма. Ацетальдегид угнетает биосинтез белка и активность ферментов окислительного фосфорилирования в кардиомиоцитах, т.е. резко отрицательно влияет на процессы выработки энергии в миокарде. Кроме того, есть данные, подтверждающие, что ацетальдегид вызывает образование очагов некроза в сердечной мышце.