Химизм действия тиоловых ядов

Каков же общий механизм взаимодействия ядов с сульфгидрильными соединениями? Прежде всего надо отметить, что в результате реакции ионов металлов с SH-группами образуются слабо диссоциирующие и, как правило, нерастворимые соединения - меркаптиды. При этом одновалентные металлы реагируют по такой общей схеме:

R-SH + Me⁺ ® R-S-Me + H⁺.

Если металлический ион двухвалентный, то он блокирует одномоментно две SH-группы:

R-SH R-S

½

+ Me²⁺ ® Me + 2H⁺.

½

R-SH R-S

Помимо этого основного способа ингибирования, сульфгидрильные группы белков и аминокислот могут легко окисляться. Это чаще всего происходит при их контакте с различными акцепторами электронов (например, с пероксидами, хинонами, йодом) и приводит к образованию дисульфидов - веществ типа R-S-S-R. Инактивация сульфгидрильных групп может также вызываться рядом органических галоидных соединений посредством необратимого замещения водорода в радикале SH на углеродный радикал с образованием прочной сероуглеродной (-S-C-) связи.

Различные тяжелые металлы обладают разным химическим сродством к сульфгидрильным группам. Сильнее всего оно выражено у ртути, трехвалентного мышьяка, серебра, а также у свинца и трехвалентной сурьмы.

В связи с особой токсикологической значимостью реакции образования меркаптидов интересно рассмотреть механизм токсического действия люизита (хлорвинилдихлор-арсина) - весьма ядовитого производного трехвалентного мышьяка, синтезированного в Германии и в США в конце первой мировой войны. В последующие годы этот яд продолжил вызывать к себе интерес токсикологов из-за возможности использования его в качестве отравляющего вещества. Во время второй мировой войны в некоторых странах велись поиски специфического противолюизитного препарата. Такой антидот был создан в Англии в середине 40-х годов в лаборатории Питерса. Успешному испытанию препарата предшествовало раскрытие механизма действия люизита. Оказалось, что этот яд наиболее выраженно тормозит углеводный обмен, причем особенно уязвимым являются реакции окислительного декарбоксилирования одного из конечных продуктов распада сахаров в организме - пировиноградной кислоты. Данное звено обмена катализируется пируватоксидазной группой ферментов, важнейшим компонентом (кофактором) которых является дигидролипоевая кислота. При взаимодействии люизита с этим веществом образуется циклический меркаптид:

Cl SH - CH₂

Cl - CH = CH - As + CH₂

(люизит) Cl SH - CH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - COOH ®

(дигидролипоевая кислота)

S - CH₂

® Cl - CH = CH - As CH₂

S - CH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - COOH.

(циклический меркаптид)

В данном случае блокирование дигидролипоевой кислоты облегчается пространственным соответствием SH-групп в ее молекуле и атомов хлора при мышьяке люизита.