Приложение 4 211

рамках конкретной модели. Теперь их нужно сравнить с действительно наблюдаемыми частотами. Точность, с которой модель описывает наблюдения, можно тестировать с помощью выражения

Когда справедлива нулевая гипотеза, т.е. когда распределение частот среди различных категорий родственников соответствует предполагаемому типу наследования, это выражение распределено приближенно как χ2 с u — 1 степенью свободы. Следовательно, если найденное значение выражения (П.4.2) больше табличного значения χ2, то нулевая гипотеза отвергается. Когда таким способом тестируются обе модели, то возможны четыре исхода:

1) нет различия между эмпирическими данными и какой-либо моделью: никакую модель нельзя исключить;

2) можно исключить только моногенную модель;

3) можно исключить только мультифакториальную модель;

4) исключаются обе модели.

Необходимо помнить, что даже альтернативы 2 и 3 не доказывают справедливость какой-либо одной из двух моделей. Одинаково хорошо эти данные можно объяснить многими другими моделями. На практике часто используется выражение

которое равно (за исключением дополнительной константы, не зависящей от параметров модели) натуральному логарифму выражения в уравнении П.4.1. Кроме уравнения П.4.2 для тестирования вполне пригодна формула

Мы не станем здесь описывать методы вычисления (они стандартны для математиков [746; 804]) МП-оценок параметров τ1 и τ2, т.е. тех значений параметров, для которых функция логарифма правдоподобия (уравнение ПАЗ) принимает максимальное значение.

Как мы поступаем на практике? Анализ широко распространенного заболевания - дело непростое и обычно требует помощи со стороны специалиста по статистической генетике. Иногда бывает трудно констатировать простые менделевские типы насле-

212 Приложение 4

дования из-за высокой частоты признака и сниженной пенетрантности. Однако даже искушенный специалист часто оказывается не в состоянии отличить моногенный признак с низкой пенетрантностью от мультифакториального признака.

Существенное значение имеет тщательный анализ гетерогенности. В этой группе широко распространенных признаков за диагнозом одной болезни часто могут скрываться несколько заболеваний с разными генетическими и негенетическими причинами. Кроме того, часто имеет место генотип-средовое взаимодействие, которое трудно оценить. Передачу признака в очень большой моногенной родословной можно легко разъяснить генетически, но результаты, полученные для этой группы родственников, могут оказаться неприменимыми к другим индивидам и их семьям. Прежде чем проводить генетический анализ, необходимо стандартизовать данные по возрасту начала, полу и другим факторам. Как правило, наиболее эффективным оказывается сравнение данных исследователя с различными генетическими моделями. Для большого числа моделей разработаны компьютерные программы. С их помощью можно определить соответствие реальных данных тому или иному типу наследования. Среди наиболее распространенных моделей-простое доминантное наследование, рецессивное наследование, полигенное наследование, полигенное наследование в комбинации с главным геном, негенетическая семейная агрегация. Однако даже при столь «исчерпывающей» обработке данных необходимо проявлять осторожность и не спешить с окончательными выводами.

Иногда незначительные изменения данных существенно их меняют. Вот почему надо с опаской относиться к принятию модели одного гена на основе такого анализа. С другой стороны, неудача при поиске моногенного наследования не обязательно означает, что нет главного гена. Важно, чтобы исследователь был осведомлен о биологическом, биохимическом и патофизиологическом фоне изучаемого заболевания. Применение новейших методов лабораторных исследований дает возможность выявить гетерогенность и приблизиться в познании конкретной патологии к генному уровню. Это намного более эффективно, чем использовать «фенотипические» диагнозы, которые на самом деле скрывают гетерогенность. Конечно, для многих болезней мы в настоящий момент можем удовольствоваться только этим. В общем случае наше проникновение в суть генетического механизма передачи таких болезней (например, шизофрении) будет полным, хотя на основе других факторов мы можем быть убеждены, что ключевую роль в их этиологии играют именно генетические факторы. Во всех случаях необходимы совместные усилия генетиков, статистиков и специалистов по изучаемой болезни.

Тестирование различных генетических моделей было проведено для ряда широко распространенных патологий, таких, как эпилепсия [611, 793], катехол-0-метилтрансферазная активность эритроцитов [666], гиперхолестеринемия [794], коронарная болезнь сердца [847] и гиперлипидемия [954]. Некоторые обобщения можно найти в [819-822].