Клінічна фармакологія ЛП для лікування вірусних та бактеріальних інфекцій гепатобіліарної системи

Для лікування вірусних інфекцій гепатобіліарної системи використовують інтерферони.

Інтерферони - це група низькомолекулярих пептидів, що володіють противірусною, протипухлинною і імунокоригуючою активністю. На сьогодні виділяють два типи інтерферонів, що обумовлено їх різною біологічною роллю: I тип включає α-інтерферон і β-інтерферон, II тип - γ-інтерферон.

α-інтерферон володіє переважно противірусним та антипроліферативним ефектом. Продукція α-інтерферону в організмі здійснюється В-лімфоцитами, макрофагами. У лікувальній практиці застосовуються такі препарати α- інтерферону: α-інтерферон 2а, 2β (інтрон), 2с (берофор) рекомбінантні, отримані шляхом клонування гену α-інтерферону в клітинах кишкової палички, дріжджів.

β-інтерферон в організмі виробляється фібробластами, макрофагами. γ-інтерферон-виробляється в організмі Т-лімфоцитами і NK-лімфоцитами та є універсальним ендогенним імуномодулятором.

Найбільшої уваги заслуговують препарати альфа-інтерферону. Інші фракції інтерферону - бета-інтерферон і гама-інтерферон володіють переважно імуномодулювальними та антипроліферативними властивостями і значно меншою, ніж альфа-інтерферон, противірусною активністю.

Накращими противірусними засобом вважаються рекомбінантні препарати, отримані методом генної інженерії: інтрон А-альфа2b, роферон-альфа2а, реаферон-альфа2b, віферон-альфа2b, лаферон-альфа2b. Менше популярні натуральні препарати інтерферону: велферон, людський лейкоцитарний інтерферон, лейкінферон. Із названих препаратів лаферон - українського виробництва, інші належать зарубіжним фірмам. Перевагою рекомбінантних інтерферонів є високий ступінь їх очистки, виключення контамінації будь-якими інфекційними агентами, недолік - потенційна вірогідність появи нейтралізуючих антитіл під час лікування. Натуральні інтерферони містять усі субтипи інтерферону, до них не утворюються антитіла.

Ефективність інтерферонотерапії залежить від ретельного відбору пацієнтів за показаннями. У гострому періоді хвороби препарати інтерферону доцільно призначити хворим на гепатити В і D із затяжним перебігом і на будь-яку форму гепатиту С, з огляду на їх схильність до хронізації. Вагомим додатковим аргументом служить висока активність гострого інфекційного процесу, обумовленого вірусами гепатитів В і D. Препарати інтерферонів не призначають при гепатитах А та Е, бо вони, як правило, не переходять у хронічну форму. Було апробовано немало схем застосування інтерферонів при гострих вірусних гепатитах. Оптимальним вважається призначення препарату по 3-5 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно або внутрішньом'язово протягом 1-3 місяців. Завдяки такому лікуванню частота хронізації гепатиту В зменшується майже в 5 разів, гепатиту С - у 3 рази.

Інтрон А (інтерферон альфа-2b) володіє противірусною, імуномодулюючою, протипухлинною, антипроліферативною дією. Він перешкоджає вірусному інфікування клітин, змінює властивості клітинної мембрани, запобігає адгезії і проникненню вірусу всередину клітини, модулює активність кілерів, що беруть участь у противірусному імунітеті.

При внутрішньом'язовому введенні швидкість абсорбції з місця введення нерівномірна. Час досягнення максимальної концентрації в складає 4-8 год. У системному кровотоці поширюється 70% введеної дози. Період напіврозпаду - 4-12 годин. Виводиться в основному нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Для лікування хронічних вірусних гепатитів препарат вводять парентерально по 5-10 млн МО щоденно або по 10 млн. МО 3 рази на тиждень протягом 4-6 місяців. Хворим з частковою ремісією курс лікування продовжують до 1,5-2 років. При такому тривалому лікуванні доцільно перейти на лікування природним інтерфероном, щоб запобігти накопиченню нейтралізуючих антитіл. Якщо трьохмісячна інтерферонотерапія не дала очікуваного результату, подальше введення препарату недоцільне. В таких випадках можна попробувати призначити препарат альфа-інтерферону (по 3 млн МО тричі на тиждень) у комбінації з рибавірином (по 1000-1200 мг/добу) протягом року.

Протипоказаннями до застосування є гіперчутливість, тяжкі захворювання серця, гострий інфаркт міокарда, виражені порушення функції печінки, нирок або системи кровотворення, епілепсія та / або інші порушення функцій ЦНС; хронічний гепатит на тлі декомпенсированного цирозу печінки; хронічний гепатит у хворих, які отримують або незадовго до цього отримували терапію імунодепресантами (за винятком короткочасного попереднього лікування стероїдами).

Побічна дія – див розділ 7.9.

Взаємодія з іншими препаратами – див. розділ 7.8.

До аналогів нуклеотидів відносяться рибавірин та ламівудин.

Рибавірин - синтетичний аналог нуклеозидів. Після приймання всередину рибавірин легко і майже повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту. При прийманні у разовій дозі час досягнення максимальна концентрація рибавірину в плазмі крові складає 1,5 год. Абсолютна біодоступність - 45 - 65%, що пов’язано з метаболізмом при “першому проходженні” через печінку. Між дозою і показником біодоступності існує лінійна залежність. Після досягнення максимальної концентрації рибавірин швидко розподіляється в організмі. Рибавірин не зв’язується з білками плазми. При курсовому введенні рибавірин накопичується в плазмі у великій кількості. Метаболізм рибавірину здійснюється шляхом зворотного фосфорилювання і розщеплення. Виведення рибавірину із організму повільне. Після одноразового приймання всередину період напіввиведення - 79 год. Після припинення курсового застосування період напіввиведення рибавірину із організму складає близько 298 годин, що свідчить про його уповільнене виведення з інших тканин організму, крім плазми. Рибавірин і його метаболіти виводяться із організму з сечею. Лише близько 10% дози виводиться з калом.

У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийманні внутрішньо змінюється – максимальна концентрація збільшується.

Препарат застосовується при рецидиві хронічного гепатиту С у хворих старших 18 років, котрі раніше лікувалися інтерфероном-альфа з позитивним ефектом (нормалізація АЛТ до кінця лікувального курсу).

Рибавірин застосовують всередину в дозі 1 000 - 1 200 мг на день, розподіливши на два прийоми (вранці і ввечері). Тривалість лікування залежить від клінічного перебігу захворювання. Рекомендована тривалість курсу лікування для хворих з рецидивом захворювання після попереднього лікування – 6 місяців, а для нелікованих хворих – мінімум 24 тижні.

Побічна дія – див. розділ 7.9.

Безпечність та ефективність комбінованої терапії вивчена тільки при застосуванні рибавірину з інтерфероном-альфа. При появі симптомів погіршення з боку серцево-судинної системи лікування слід припинити. Рибавірин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з тяжкими захворюваннями легенів (зокрема, хронічними обструктивними захворюваннями легень) або цукровим діабетом з появою кетоацидозу. З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням згортання крові. Не рекомендується призначати пацієнтам віком до 18 років.

Ламівудин – інгібує зворотню транскриптазу ВІЛ шляхом термінації ланцюга вірусної ДНК.

У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Дослідженнями встановлено синергізм ламівудину та зидовудину відносно пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину у штамів вірусу, стійких до зидовудину, водночас може відновитись чутливість до зидовудину. Ламівудин потенційно інгібує реплікацію вірусу гепатиту В, перешкоджаючи прояву активності оборотної транскриптази.

Всмоктується швидко; біодоступність у дорослих і підлітків становить 80-88 %, у дітей – близько 66-68 %. Прийом з їжею подовжує час досягнення максимальної концентрації, однак значного впливу на біодоступність не виявляє, тому ламівудин можна застосовувати з їжею і без неї.

Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові при прийомі препарату з їжею – близько 3,2 години, при прийомі на порожній шлунок – близько 1 години. Ламівудин проходить через гематоенцефалічний бар’єр і в обмеженій кількості проникає у спинномозкову рідину. З білками зв’язується приблизно 36 %. Виводиться препарат переважно нирками. Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози.

Призначають для лікування гострого та хронічного гепатиту В, ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Для дорослих та дітей старших 12 років рекомендована доза - 300 мг на добу. Середній курс лікування – 6-12 місяців.

Побічні ефекти – див. розділ 7.9.

Обережно призначають препарат хворим на тяжкий цироз печінки, зумовлений вірусом гепатиту В. У пацієнтів з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація Ламівудину в плазмі у зв’язку зі зниженням кліренсу, тому дози для них повинні бути зменшені. Обережно призначають препарат пацієнтам, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, швидкості рухових і психічних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами – див. розділ 7.8.