Вазопрессин и окситоцин

К гормонам задней доли гипофиза вазопрессин и окситоцин относят условно, поскольку синтезируются они в особых нейронах гипоталамуса, откуда перено­сятся разными нейронами в заднюю долю гипофиза и поступают непосредственно в кровь.

Эти гормоны синтезируются рибосомальным путем, причем одновременно в гипоталамусе синтезируются три белка: нейрофизин I, II, III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса; в виде комплексов нейрофи­зин - гормон они далее мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где после диссоциации комплекса свободный гормон секретируется в кровь. Нейрофизины также выделены в чистом виде и выяснена первичная структура двух из них (92 и 97 аминокислотных остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по 7 дисульфидных связей.

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и соавт., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапеп-тиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 аргинин вместо лейцина. Указанная последовательность девяти аминокислот характерна для вазо-прессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки; в молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, откуда и название «лизин-вазопрессин». У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин; этот гормон, состоящий из кольца с S —S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказывается предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладкой мускулатуры матки при родах и сокращения мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез, вызывающего секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его сводится к регуляции водного обмена. Вазопрессин оказывает в небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) мощное антидиуретическое действие — стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет — заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.

Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилат-циклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза. Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании мела-ниногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.

Адренокортикотропный гормон

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового вещества. Накоп­ленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия, — стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников — обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокор­тикоиды проявляют катаболическое действие и вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным ито­гом действия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом. Механизм развития гипергликемии после введения глюкокортикоидов включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мыш­цах, торможение окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответственно сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии используются свободные жирные кислоты).

В ткани печени доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы, тирозинтрансаминазы, серии- и треониндегидратаз и другие, свидетельствующее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации — стадию транскрипции, способ­ствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома вместо метильной группы у всех остальных кортикостероидов. Альдостерон является наиболее активным минералокортикоидом среди других кор­тикостероидов, в частности он в 50—100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Относительно судьбы гормонов коркового вещества надпочечников известно, что период полураспада кортикостероидов составляет всего 70 — 90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва двойных связей (присоеди­нения атомов водорода) или окислению, сопровождающемуся отщеплением боковой цепи у 17-го углеродного атома, теряя в обоих случаях биологическую активность.

Образовавшиеся продукты окисления гормонов коркового вещества надпочечников получили название 17-кетостероидов, которые выводятся с мочой в качестве конечных продуктов обмена. Определение 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение

Половые гормоны

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов — эстрогенов (от греч. oistros — страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстро­гены обнаружены в 1927 г. в моче беременных женщин, а в 1929 г. А. Бутенандт и одновременно Э. Дойзи выделили из этого источника эстрон, который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристаллическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель — эстрадиол) и прогестины (главный представитель — прогестерон). Приводим химиче­ское строение основных женских половых гормонов:

Наиболее активный эстроген — эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фол­ликулах; два остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтези­руются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так, в первой фазе цикла в основном синте­зируются эстрогены, а во второй — преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисле­ния и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом — ароматазой; предполагается, что процесс аромати­зации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома Р-450.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза — цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов. Основная био­логическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после на­ступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотво­рения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфи­ческих функций: подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения; при наступлении беременности основная роль сводится к сохранению беременности; прогестерон оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени

Мужские половые гормоны

Гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis — семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в сле­дующем виде.

Андрогены в отличие от эстрогенов в противоположность ароматическому характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетонную группу (как и кортикостероиды).

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предшественниками андро­генов, в частности тестостерона, являются уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, что путь биосинтеза тестостерона со стадии холе­стерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прег-ненолон и 17-я-оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (Л Г и ФСГ), хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регу­лируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отли­чие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также на дифференцировку других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках и т. д. Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выра­жающимся в стимуляции синтеза белка во всех тканях, но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым усло­вием является присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того, в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке. Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в основном в печени.