Аспирин и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Практика первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний за последние 30 лет позволила снизить смертность от коронарных причин на 25% [22]. Аспирин — единственный из антитромботических препаратов, который в настоящее время используется для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В каких же случаях, при коррекции основных сердечно-сосудистых факторов риска, назначают аспирин?

Предположения, что регулярный прием аспирина может снизить риск развития ИМ и смерти от коронарных причин, появились еще в 70-х гг. [23-25]. Были проведены два крупных проспективных исследования, в ходе которых аспирин назначался женщинам-медсестрам без предшествующего коронарного анамнеза и пациентам с подозрением на наличие ИБС [26, 27]. Первое исследование, продолжавшееся в течение шести лет, проводилось у 87 678 женщин в возрасте от 34 до 65 лет, которые регулярно принимали от одной до шести таблеток аспирина в неделю [26]. Риск развития нефатального ИМ и коронарной смерти достоверно снизился на 25%, кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению смерти от сосудистых причин и числа основных сосудистых осложнений. Интересно отметить, что положительное влияние аспирина не было выраженным у женщин моложе 50 лет — соотношение количества сосудистых событий среди получавших и не получавших аспирин составило 22 и 23 на 100 тыс. В то же время в более «старших» возрастных группах эффективность аспирина была существенно выше. Среди женщин от 50 до 54 лет частота сосудистых событий у принимавших и не принимавших аспирин составила 62 и 121 на 100 тыс., а в группе от 55 лет и выше — 112 и 165 на 100 тыс. соответственно. В другом открытом исследовании [27] среди лиц, у которых диагноз ИБС не был подтвержден, назначение аспирина позволило снизить риск смерти в группе от 60 лет и выше (5 и 8%, у получавших и не получавших аспирин соответственно).

К настоящему времени известны данные пяти крупных контролируемых исследований, в ходе которых изучалось применение аспирина с целью первичной профилактики. Это американское и английское исследования врачей, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT), Primary Prevention Project (РРР) [28-32].

Объединенный анализ результатов американского и английского исследований врачей [33] выявил достоверное снижение риска развития нефатального ИМ на 32%, а всех сосудистых событий на 13%. Не было отмечено значимого влияния аспирина на общую и сердечно-сосудистую смертность, однако наблюдалась тенденция к увеличению частоты нефатального инсульта. Доза аспирина в данных исследованиях составляла 325 мг через день и 500 мг/сут соответственно. В американском исследовании назначение аспирина позволило избежать развития 4,4 инфарктов миокарда на 1000 получавших лечение этим препаратом пациентов в год в «старшей» возрастной группе, тогда как в целом это снижение составило 1,9 на 1000 в год [28]. Эффект аспирина также был выше у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, у курящих и ведущих малоподвижный образ жизни [28].

В исследованиях TPT и HOT аспирин назначался в значительно меньших дозах — 75 мг/сут. В TPT [30] включались лица с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, получавшие монотерапию варфарином или аспирином, комбинацию варфарина с аспирином и плацебо. Число фатальных и нефатальных случаев коронарной смерти на терапии варфарином и аспирином снизилось приблизительно одинаково — на 20%, при этом действие варфарина в основном было связано с уменьшением частоты фатальных случаев ИБС (39%), а аспирина — нефатальных (32%). Эффект аспирина был значительно выше у лиц с исходным систолическим АД ≤ 130 мм. рт. ст. (снижение риска на 45%) и практически не отмечался при АД ≥ 145 мм. рт. ст. (-6%) [34].

Исследование НОТ было посвящено изучению эффективности и безопасности применения аспирина у больных с артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии [31]. Назначение аспирина уменьшало риск развития ИМ на 36%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 15%. Самая низкая частота сердечно-сосудистых событий отмечалась при достижении среднего диастолического артериального давления (ДАД) — 82,6 мм. рт. ст. минимальный риск сердечно-сосудистой смертности при уровне ДАД — 86,5 мм. рт. ст. Дальнейшее снижение ДАД также было безопасным. У больных с сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых событий на терапии аспирином снизилась на 51% при достижении ДАД 80 мм. рт. ст. Как и в TPT, в исследовании HOT не было отмечено увеличения общего числа инсультов на терапии аспирином.

Несколько отличаются результаты опубликованного в 2001 г. исследования РРР [32], в ходе которого аспирин назначался в дозе 100 мг/сут пациентам с наличием одного и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Риск развития ИМ и инсульта снизился приблизительно одинаково — на 31 и 33%. Отмечалось достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 44%, а всех сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульты, преходящие нарушения мозгового кровообращения, стабильная стенокардия, периферический атеросклероз) — на 23%.

В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа пяти контролируемых исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в который были включены более 60 тыс. пациентов [35]. Показано, что назначение аспирина достоверно снижает риск развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых событий — на 15%. Не было обнаружено статистически значимого влияния аспирина на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в метаанализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших аспирин, была выше. Результаты метаанализа исследований, посвященных первичной профилактике, позволили установить, что назначение аспирина дает возможность избежать от шести до 20 инфарктов миокарда у 1000 пациентов с 5-процентным риском развития сосудистых событий в течение пяти лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от двух до четырех желудочно-кишечных кровотечений [35].

Несмотря на обилие исследований, посвященных антитромбоцитарным препаратам, до недавнего времени не было однозначного ответа на ряд вопросов: в частности, о целесообразности применения антиагрегантов у больных с острым ишемическим инсультом, при наличии постоянной формы мерцательной аритмии, стабильной стенокардии, атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей. Кроме того, до сих пор не уточнен вопрос о минимально эффективной дозе аспирина и о целесообразности комбинаций нескольких антиагрегантов и антиагрегантов с антикоагулянтами. Этим, а также другим, менее освещенным в отечественной литературе проблемам и будет посвящен настоящий обзор.

В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа [1] по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, включившего 287 исследований (195 контролируемых у более чем 135 тыс. пациентов высокого риска). У 77 тыс. больных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами. Результаты метаанализа установили, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22%, нефатального инфаркта миокарда — на 34%, нефатального инсульта — на 25%, сосудистой смерти — на 15%.

Аспирин на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Механизм действия аспирина связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Объединенный анализ результатов 65 исследований, в которых приняли участие 59 395 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений, показал, что прием аспирина на 23% снижает суммарный риск развития ИМ, инсульта и сосудистой смерти [1]. Назначение низких доз аспирина (75—150 мг/сут) для длительной терапии оказалось не менее эффективным, чем средних (160—325 мг/сут) или высоких (500—1500 мг/сут). При этом отмечено, что при «острых» клинических ситуациях, таких, как нестабильная стенокардия, ИМ и ишемический инсульт, начальная доза должна составлять не менее 150 мг/сут [1]. Исследований с применением очень низких доз аспирина (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос об эффективности дозы препарата <75 мг/сут остается открытым.

Симвастатин Общие характеристики. Состав:

Активного вещества Симвастатина -10 мг - 20 мг Вспомогательные вещестав: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, бутилгидроксианизол, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, магния стеарат. Оболочка: Опадрай II белый для таблеток 10 мг (макрогол (полиэтиленгликоль), поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид). Опадрай II желтый для таблеток 20 мг (макрогол (полиэтиленгликоль), поливиниловый спирт, тальк, алюминиевый лак хинолинового желтого, титана диоксид, оксид железа желтый).

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Азрег^Шш 1еггеш, является неактивным лактоном, в организме подвергается метаболизму с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-З-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, каталазирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска). Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП / ЛПВП и общий холестерин / ЛПВП. Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.



Фармакокинетика. Абсорбция симвастатина высокая. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,3 - 2,4 часа и снижается на 90% через 12 часов. Связь с белками плазмы крови составляет около 95 %. Метаболизируется в печени, имеет эффект «первого прохождения» через печень (гидролизуется с образованием активного производного: бета - гидроксикислоту, обнаружены и другие активные, а также неактивные метаболиты). Период полувыведения активных метаболитов составляет 1,9 часа. Выводится преимущественно с каловыми массами (60%) в виде метаболитов. Около 10 -15% выводится почками в неактивной форме.

Показания к применению:

Гиперхолестеринемия:

·первичная гиперхолестеринемия (тип Па и ПЬ) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;

·комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемая специальной диетой и физической нагрузкой.

·Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия.
Ишемическая болезнь сердца:

для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска смерти, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессированияатеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Начальная доза Симвастатина составляет 5-20 мг. При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели. Симвастатин принимают в 1 раз/сут., вечером. Максимальная доза составляет 40 мг/ сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут.; максимальная доза - 5 мг/сут.

Особенности применения:

В начале терапии Симвастатином возможно преходящее повышение уровня «печеночных» ферментов. Перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печении (контролировать активность «печеночных» ферментов каждые 6 недель в течение первых

3 мес, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. При стойком повышении активности трансаминаз (в 3 раза по сравнению с исходным уровнем) прием Симвастатина следует прекратить. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-Ко-А- редуктазы, не следует применять при повышенном риске развитиярабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, планируемой большой хирургической операции, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Отмена гиполипидемических средств в период беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать

неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным (женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия). Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Применение Симвастатина не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивные средства.

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня Симвастатин с осторожностью назначают лицам, которые злоупотребляют алкоголем

и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете. Одновременный прием грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом Симвастатина, поэтому следует избегать их одновременного приема.

Симвастатин не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов. Лечение Симвастатином может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает у больных, получающих одновременно с Симвастатином одно или несколько из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), циклоспорин, нефазадон,

макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы «азолов» (кетоконазол, интраконазол) и ингибиторы протеаз ВИЧ (ритонавир). Риск развития миопатииповышается также у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Все пациенты, начинающие терапию Симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болях, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если то сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатиядиагностирована или предполагается.

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерения величины КФК.

При лечении Симвастатином возможно возрастание содержания сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

О неблагоприятном влиянии Симвастатина на способность управлять автомобилем и работе с механизмами не сообщалось.

Побочные действия:

Пищеварительная система: возможны боли в животе, запор, метеоризм, тошнота, диарея,панкреатит, рвота, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов, щелочной фосфокиназы и креатинфосфокиназы (КФК).

Нервная система и органы чувств: астенический синдром, головная боль, головокружение, бессонница, мышечные судороги, парестезии, периферическая нейропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, лихорадка, артрит, крапивница, фотосенсибилизация, гиперемия кожи, приливы, одышка,

волчаночноподобный синдром, эозинофилия.

Дерматологические реакции: редко кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия, миалгия, судороги мышц, слабость; редко -рабдомиолиз.

Прочие: анемия, сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствиерабдомиолиза), снижение потенции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Цитостатики, противогрибковые средства (кетоконазол, интраконазол), фибраты, высокие дозы никотиновой кислоты, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон повышают риск развития миопатии.

Циклоспорин или даназол: риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина. Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии: риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических средств, которые не являются мощными ингибиторами СУРЗА4, но способные вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такие как гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также ниацин (никотиновая кислота) в дозе > 1 г в сутки. Амиодарон и верапамил: риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина. Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг. „ Симвастатин потенцирует действие пероралъных антикоагулянтов (напр., фенпрокумон,

варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует необходимости проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а также достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или Международное Нормализованное Отношение (МНО), его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или МНО по вышеизложенной схеме. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Повышает уровень дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение симвастатина возможно через 4 час. после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют СУРЗА4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся СУРЗА4. Увеличение активности ингибиторов ГИГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 литра в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Противопоказания:

·повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата (в том числе наследственная непереносимость лактозы), а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе;

·заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение активности «печеночных» ферментов неясной этиологии;

·заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);

·возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

С осторожностью: назначают больным, злоупотребляющим алкоголем, пациентам после трансплантации органов, которым проводится терапия иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности);

Передозировка:

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: вызвать рвоту, принять активированный уголь. Симптоматическая терапия. Следует контролировать функции печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови. При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но

тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (внутривенная инфузия). При необходимости показан гемодиализ. Рабдомиолизможет вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить внутривенным

введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионнообменников или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа.

Условия хранения:

Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре пс выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 и 20 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров. По 100, 200, 300, 400 или 500 контурных ячейковых упаковок с инструкциями по применению помещают в коробки из гофрокартона. По 500, 1000 или 2000 таблеток в банки полимерные с крышками. По 1, 2, 3, 4, 5, 6 банок с инструкциями.