Нарушения обмена веществ в очаге воспаления. Медиаторы и модуляторы воспаления. Изменения реологических свойств крови в очаге воспаления

Повышение обмена веществ при воспалении происходит преимущественно за счет углеводов. Первоначально усиливается как их окисление, так и гликолиз. В основе этого явления лежит активация соответствующих тканевых ферментов. Заметно увеличивается потребление кислорода воспаленной тканью. По мере накопления в очаге лейкоцитов, лизосомальные ферменты которых расщепляют углеводы анаэробным путем, а также повреждения и снижения количества митохондрий в ходе альтерации, реакции окисления заметно ослабевают, а гликолиза - нарастают. Соответственно расщепление углеводов не всегда доходит до конечных продуктов - углекислого газа и воды. Дыхательный коэффициент снижается. В ткани накапливаются недоокисленные продукты углеводного обмена - молочная и трикарбоновые кислоты.Кроме того, вследствие нарушения обмена жиров, белков и распада нуклеиновых кислот в очаге нарастает содержание жирных кислот, кетоновых тел, полипептидов, аминокислот, нуклеотидов (АТФ, адениловая кислота), нуклеозидов (аденозин). В результате развивается ацидоз. Первоначально он компенсируется тканевыми буферными системами и ускоренным крово- и лимфотоком. По мере истощения буферных систем и замедления крово- и лимфотока ацидоз нарастает и становится некомпенсированным. Если в норме концентрация водородных ионов в ткани составляет 0,5-10^-7, т.е. рН равен 7,34, то при воспалении может быть, соответственно, 25-10^-7 и 5,6 и ниже. Чем острее протекает воспалительный процесс, тем более выражен ацидоз. Так, при остром гнойном воспалении рН составляет 6,5-5,39, а при хроническом - 7,1-6,6. Ацидоз принимает участие в повышении проницаемости сосудов. Он создает благоприятные условия для реализации разрушительных эффектов лизосомальных ферментов, в частности гликозидаз, расщепляющих углеводные компоненты матрикса соединительной ткани.Наряду с Н+-гиперионией в очаге нарастает содержание и других ионов - ионов калия, натрия, кальция. Это обусловлено разрушением клеток и усиленной диссоциацией в кислой среде солей. Вследствие опережающего повышения уровня внеклеточного калия нарушается соотношение ионов калия и кальция (дизиония).Изменения в гомеостазе ионов Са²+ могут лежать в основе гибели клеток в очаге воспаления. Са²+ является одним из вторичных мессенджеров между мембраной и клеточными ферментными системами, а также генным аппаратом. Повышение уровня внутриклеточного Са²+ приводит к абсорбции его митохондриальными мембранами и последующим блокированием дыхательной цепи электронов. Повышенное внутриклеточное содержание Са²+ активирует нелизосомальные протеазы, приводя к лизису цитоскелета, деградации энзимов, мембрано-ассоциированных белков (ионных каналов, переносчиков, рецепторов, молекул адгезии). В очаге воспаления нарастает молекулярная концентрация, поскольку в процессе тканевого распада и усиленного обмена веществ происходит расщепление крупных молекул до множества мелких. Вследствие повышения ионной и молекулярной концентрации развивается гиперосмия. Так, если в норме депрессия межклеточной жидкости cоставляет 0,62°, т.е. осмотическое давление равно 8 атм, то при гнойном воспалении - соответственно 0,80° и 19 атм (рис. 10-4).В результате физико-химических изменений воспаленной ткани, расщепления белков до полипептидов и аминокислот с увеличением концентрации последних происходит увеличение дисперсности коллоидов, их способности притягивать и задерживать воду. Развивается гиперонкия. Изменения осмотического и онкотического давления являются важным фактором экссудации и, соответственно, воспалительного отека.

Роль медиаторов и модуляторов в патогенезе воспаления.

Как уже отмечалось, медиаторы и модуляторы - это обширная группа биологически активных веществ различной природы и происхождения, которым отводится важнейшая роль в развитии компонентов воспаления, что определяется их многообразными свойствами.

Клеточные медиаторы воспаления. Флогогенное повреждение тучных клеток соединительной ткани вызывает их дезинтеграцию и дегрануляцию, что сопровождается высвобождением из гранул биогенных аминов, в том числе гистамина. Он вызывает расширение мелких артериол, что сопровождается увеличением их проницаемости, вызывает чувство боли, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов; в больших концентрациях гистамин вызывает сокращение мелких вен. Когда в реакцию повреждения вовлекаются тромбоциты, из них высвобождается другой биогенный амин - серотонин, который в отношении проницаемости, тонуса вен вызывает сходный с гистамином эффект, а также способен вызвать чувство боли.

К эффектам гистамина в последующем подключаются биологически активные вещества нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов, которые интенсивно мигрируют в зону воспаления из кровотока. В гранулах нейтрофилов содержатся гидролазы, лизоцим, катионные белки, щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, лактоферрин, которые обладают антимикробным эффектом. Кроме того, мембраны этих клеток становятся источником еще одной группы медиаторов фосфолипидной природы, которые представлены простагландинами и лейкотриенами. Предшественником этих соединений является арахидоновая кислота, освобождающаяся из фосфолипидов клеточных мембран под действием лизосомальных ферментов поврежденных клеток. Под влиянием фермента циклооксигеназы запускается каскад превращений арахидоновой кислоты, в результате которых в очаге воспаления накапливаются простагландины разных классов и свойств. Под влиянием простагландинов группы Е проницаемость сосудов резко возрастает, и микрососуды расширяются. Напротив, простагландины группы F вызывают спазм микрососудов и уменьшение их проницаемости.

При втором пути окисления с участием липооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены. Наиболее изучены такие лейкотриены как ЛТВ₄ (обладает мощным хемотаксическим эффектом, вызывает адгезию нейтрофилов к эндотелиоцитам) ЛТС₄, ЛТД₄, ЛТЕ₄ (вазоконстрикция, повышение проницаемости, отек, бронхоспазм). Некоторые из них усиливают агрегацию тромбоцитов. В свою очередь, в агрегатах тромбоцитов образуются новые медиаторы воспаления - серотонин, тромбоксан А₂, простагландины Е.

Известно, что тромоксан А₂ вызывает сужение сосудов, усиливает агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, боль, отек. В неповрежденной сосудистой стенке биосинтез простагландинов происходит при участии простациклинсинтетазы с образованием простациклина (он же простагландинI₂ расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов). Если эндотелий сосудов поврежден и простациклинсинтетазы оказывается недостаточно, то в нем образуется большое количество тромбоксана А₂, в результате чего стимулируется агрегация тромбоцитов и происходит спазм сосудов.Таким образом, простациклины и лейкотриены разных классов оказывают противоположные эффекты (как стимулирующие, так и тормозящие развитие воспаления). Поэтому их стали называть модуляторами воспаления, т.е. субстанциями, которые способны изменять (модифицировать) действие истинных медиаторов. Например, некоторые из них, добавленные к раствору гистамина, вдвое усиливают его эффекты.

Лейкотриены и простагландины реализуют свои эффекты через системы внутриклеточных мессенджеров, к которым относятся цАМФ и цГМФ. Так, например, простагландин D₂ повышает в клетках уровень цАМФ и, тормозя тем самым выброс медиаторов, ослабляет интенсивность воспалительной реакции. Другой простагландин F2_a, повышая уровень цГМФ, усиливает выброс медиаторов и стимулирует воспаление.Эйкозаноиды играют исключительно важную роль в патогенезе воспаления, осуществляя его регуляцию. В пользу такого заключения указывает, в частности, мощный противовоспалительный эффект при применении ингибиторов их синтеза.

К группе медиаторов клеточного происхождения относится также фактор активации тромбоцитов (ФАТ), ферменты (эластаза, коллагеназа), некоторые нейропептиды, освобождающиеся нервными волокнами при их повреждении. ФАТ, кроме усиления агрегации тромбоцитов, способствует выделению гистамина и серотонина, активирует процессы перекисного окисления липидов, резко увеличивает проницаемость сосудов. Эластаза и коллагеназа способствуют разрушению базальной мембраны сосудистой стенки и увеличению ее проницаемости.

Важная роль в развитии воспаления принадлежит еще одной группе веществ белкового происхождения - цитокинам (монокинам и лимфокинам). Их источником являются активированные моноциты и лимфоциты (хотя некоторые цитокины могут вырабатываться нейтрофилами и эндотелиоцитами). Наиболее изученным из цитокинов является интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНОа). Цитокины оказывают влияние на процессы, протекающие как в очаге воспаления, так и за его пределами. Они повышают проницаемость сосудов, усиливают адгезию, стимулируют эмиграцию и фагоцитоз лейкоцитов, стимулируют очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток. Попадая в общую циркуляцию, они влияют на клетки вне зоны воспалительного очага (лимфоциты, синовиоциты, гепатоциты, клетки костного мозга, лимфоциты и нейроциты). Считается, что характерные для ранних этапов протекающих с воспалительным компонентом заболеваний такие симптомы как головная боль, мышечные боли, боли в суставах, сонливость, анорексия, лихорадка, увеличение иммуноглобулинов в плазмекрови являются системными эффектами цитокинов.

В последнее время установлено, что эндотелиоциты также способны синтезировать ИЛ-1, ФНОа, гамма-интерферон, гемопоэтические, ростовые факторы, во многом определяющие патогенез различных проявлений воспаления. Эндотелиоцитам отводят важную роль в процессах краевого стояния лейкоцитов, что связывают с секрецией ими так называемых молекул клеточной адгезии (селектины, интегрины, агрессины и некоторые другие).

Фактор Хагемана также стимулирует превращение прокалликреинов в калликреины. Среди кининов наиболее изучен брадикинин. Он усиливает местный кровоток, расширяет капилляры, повышает их проницаемость, вызывает боль. Кинины влияют на эмиграцию нейтрофилов, усиливают пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и, таким образом, участвуют в репаративных процессах при воспалении. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток. При их системном действии происходит генерализованное расширение сосудов, снижение артериального давления, бронхоспазм, брадикардия, асистолия.Кроме кининов, фактор Хагемана активирует систему сывороточных белков системы комплемента. Включаясь в состав иммунных комплексов, факторы этой системы осуществляют лизис бактериальных клеток, обеспечивают реакции иммунного прилипания (опсонизация бактерий, вирусов), что делает их «узнаваемыми» для фагоцитов и стимулирует фагоцитоз. Среди различных белков, образующихся при активации системы комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют С_5а, С_3а, С_3Ь и комплекс С_5Ь-С₉. Последний отвечает за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток. Некоторые компоненты этой системы обладают хемотаксическим эффектом. Они способны высвобождать не только гистамин, но и медиаторы из нейтрофилов, стимулируют выделение простагландинов, лейкотриенов, ФАТ.Сосудистые расстройства. Экссудация и эмиграция. Воспаление характеризуется нарушением местного крово- и лимфообращения, прежде всего микроциркуляции. Микроциркуляцией принято называть движение крови в терминальном сосудистом русле (в артериолах, метартериолах, капиллярных сосудах и венулах), а также транспорт различных веществ через стенку этих сосудов.

Микроциркуляцию удобно изучать с помощью опыта Конгейма При микроскопическом исследовании можно наблюдать, как сразу же после действия раздражителя (травма при извлечении кишки) возникает спазм артериол, который носит рефлекторный характер и скоро проходит. Вслед за этим развивается артериальная гиперемия. Она является результатом образования в воспаленном очаге большого количества вазоактивных веществ — медиаторов воспаления, которые расслабляют мышечные элементы стенки артериол и прекапилляров. Это приводит к увеличению притока артериальной крови, ускоряет ее движение, открывает ранее не функционировавшие капилляры, повышает в них давление. Кроме того, приводящие сосуды расширяются в результате паралича вазоконстрикторов, сдвига рН среды в сторону ацидоза, накопления ионов калия, снижения эластичности окружающей сосуды соединительной ткани.