Терапия опухолей

Традиционно, терапия опухолей рептилий является паллиативной и включает первичную эксцизию или энуклеацию опухолевого очага. Радикальные операции успешны в основном только при доброкачественных опухолях. Harmon и Wayne (2000) описывают успешную эксцизию оссифицирующей фибромы с частичной резекцией ветви нижнечелюстной кости у зеленой игуаны. Паллиативные операции применяют при злокачественных опухолях ЖКТ, ротовой полости и кожи. Для воздействия на опухоль используют и специальные методы хирургического лечения, такие как электрохирургию, криохирургию и лазерную хирургию, в основном с применением газового углекислотного лазера непрерывного действия. Такие случаи периодически описываются в литературе, но все равно имеют очень ограниченное применение. Johnson (2003) описывает удаление меланомы верхнего века у зеленой игуаны с помощью углекислотного лазера (мощность 4 Вт и глубина проникновения луча 4 мм). Гистологически ткань опухоли представляла собой плотные тяжи хорошо дифференцированных округлых клеток с компонентом лимфоцитов и отдельных гетерофилов. Клетки имели овоидные ядра с везикулярным хроматином и не выраженными ядрышками. Митозы наблюдались редко. Окраска по Фонтана выявила большое количество темно-коричневых пигментных гранул в цитоплазме. Клетки были классифицированы как меланоциты. Через 2 месяца после операции веко зажило нормальной рубцовой тканью, однако еще через 6 месяцев новообразование рецидивировало. Для удаления локализованных опухолей мы с успехом используем холодноплазменный коагулятор. Это позволяет сохранить абластику, минимально травмировать здоровую ткань и сформировать так называемый биологический барьер по краям раны. Однако, во всех таких случаях, как перед операцией, так и после, сложно установить степень распространения опухолевого процесса, чтобы решить вопрос о масштабе вмешательства. Поэтому такие «сохранные» операции часто оказываются не эффективными. Не радикально выполненные операции могут стимулировать опухолевый процесс у рептилий, точно так же как и у других животных, но, к сожалению, расширенные хирургические вмешательства у холоднокровных обычно заканчиваются гибелью пациента. Это происходит, прежде всего, из-за низкого уровня метаболизма, сниженной скорости репаративных процессов и ограниченных возможностей заместительной и поддерживающей терапии. Рептилиям сложно провести пластику кожи, переливание крови или ортопедическую операцию. Поэтому в последнее время хирургическое лечение стараются комбинировать с лучевой и химиотерапией.

Считается, что рептилии относительно устойчивы к радиации (Leach, et al, 1991). Несмотря на это известно, что LD₅₀ для змей составляет всего 300-400 рентген (при тотальном облучении), что сравнимо с LD₅₀ для человека (Cosgrove, 1971). В связи с этим для рептилий также как для млекопитающих проводят расчеты суммарной дозы и применяют одномоментное или фракционированное облучение. Эффективность такой терапии варьирует, но почти во всех описанных случаях лучевая терапия не позволила добиться радикального излечения. Лучевая терапия с применением имплантантов радиоактивных изотопов для лечения меланомы у смертельной змеи (Bryant, et al, 1997) и плоскоклеточного рака у молочной змеи (Schumacher, et al, 1998) не оказалась успешной и никак не повлияла на динамику опухоли. Корпускулярное электронное излучение применяли в постоперационный период для лечения злокачественной хроматофоромы у желтого полоза Elaphe obsoleta quadrivittata. Общую дозу 600 cGy разделили на 4 эквивалентные фракции и провели 4 сеанса в течение 15 дней, используя излучение 6 MV. После терапии отмечалось слущивание и сухость чешуй в зоне облучения, на месте опухоли сформировался абсцесс. Пациент прожил после этого 10 месяцев. На вскрытии в полости тела обнаружили новообразование, гистологически соответствовавшее хроматофороме первичного очага (Leach, et al, 1991). Дистанционное облучение с применением изотопов кобальта использовали для терапии лимфосаркомы у тигрового питона. В первые месяцы после терапии наблюдалась полная регрессия опухолевого очага в ротовой полости, однако впоследствии животное пало, и на вскрытии были обнаружены метастазы (Jacobson, Calderwood, et al, 1981). Похожие результаты отмечали при терапии ангиосаркомы твердого неба у черношейной плюющей кобры. В случае, описанном Langan, Adams с соавторами (2001), лучевая терапия подкожной фибросаркомы у перуанского удава привела к некоторой регрессии опухоли: высококлеточная ткань с невысоким митотическим индексом и широкой инвазией в пограничные области, включая ребра и целом, была представлена после терапии лишь отдельными миксоматозными очагами. Змея получила общую дозу 48 Gy, разделенную на 16 фракций по 3 Gy в течение 21 дня. Змея была длиной 1,7 м и шириной 6 см. Доза была рассчитана вручную, поле облучения составляло 10 х 4 см. После облучения у змеи была отмечена лейкопения (2700/мкл) с тотальной лимфопенией (0/мкл). Дополнительно животное получило 50 мг карбоплатина, который развели в 0,5 мл сыворотки крови змеи и ввели непосредственно в опухолевый очаг. После лечения в очаге развился сильный гранулематозный целлюлит с формированием многочисленных колоний Mycobacterium chelonei. Через 7 недель после подтверждения диагноза туберкулеза змею подвергли эвтаназии. На секции мелкие изолированные опухолевые фрагменты обнаружили на периферии первичного очага. Микобактерий изолировали из стенки и полости тела.

Использование химиотерапии у рептилий в литературе также ограничивается лишь несколькими сообщениями. Для такой терапии обычно требуется установление порта в периферическом сосуде как для постоянных введений лекарства, так и заборов крови при мониторинге состояния животного. Катетер в периферических венах и желудочке сердца нельзя оставлять более чем на 3 суток. К сожалению, у мелких рептилий менять положение катетера удается не более 2-3 раз, так как для этого пригодны лишь немногие крупные вены. Такая терапия редко выходит за рамки экспериментов, и разумеется, речь пока не идет о специфическом подборе химиопрепаратов или разработке индивидуальных протоколов химиотерапии. Done (1996) использовала внутриопухолевые введения цисплатина для лечения фибросаркомы у нескольких змей. Цитозина арабинозид в дозе 30 мг/кг, разделенной на 2 приема, применяли для лечения гадюки-носорога с подкожной лимфосаркомой. Животное погибло через 24 часа после первой дозы (Jacobson, et al, 1981). Внутривенное введение доксорубицина применяли для лечения маисового полоза с локальной инвазивной саркомой (Rosenthal, 1994) и обыкновенного удава с фибросаркомой почек (Orcutt, 2000). Во всех этих случаях радикального излечения не последовало. Комплексная химиотерапия лимфомы у королевской кобры описана Гарнером с соавторами (Willette, Garner,Drew, 2001). У этой змеи имелись инфицированные плохо заживающие раны в грудном отделе, и впоследствии в этой области сформировалась опухоль сложной формы, очень хрупкая, подвижная вместе с кожей, но без некрозов. В крови выявили лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом (88%) и гипергликемию. На основании данных пункционной биопсии опухоль квалифицировали как лимфосаркому. Новообразование обработали хирургически и назначили L-аспарагин-аминогидролазу 10 000 ЕД/м² подкожно, однократно; винкристин 500 мг/м², внутривенно однократно и преднизолон – 40 г/м², подкожно, каждые 48 часов, под контролем состояния крови. Вначале поведение кобры говорило о болях, но в течение недели нормализовалось, очаги на коже уменьшились и стал снижаться лейкоцитоз. Гематокрит, общий белок и альбумины оставались пониженными, а глюкоза – повышенной. Курс лечения повторили, но у животного начался рецидив, и змея погибла через 5 месяцев с постепенно нарастающей клиникой заболевания, в котором после терапии наблюдались короткие периоды ремиссии. На вскрытии обнаружили новые опухолевые очаги в подкожной клетчатке, паравертебральных тканях и в тимусе, который был значительно увеличен (11 х 3 см). Гистологически опухолевую инфильтрацию выявили во всех паренхиматозных органах костном мозге. Вирусных включений не обнаружили.

Новым перспективным методом лечения рака является фотодинамическая терапия, комбинирующая «локализующие» опухоль фотосенситизирующие средства с последующей лазерной терапией. Описано лечение этим методом плоскоклеточного рака нижней губы у обыкновенного удава, липосаркомы мягкого неба у тигрового питона и аденокарциономы клоаки у обыкновенной гадюки (Roberts, et al, 1991). Все змеи получили 1 мг/кг CASP (хлоралюминия сульфоната фталоцианин) в небную или хвостовую вену. Через 48 часов опухолевые очаги обработали лазерным лучом с длиной волны 675 нм. Перед процедурами гадюке и питону было проведено паллиативное вмешательство, в результате которого опухолевый очаг был редуцирован до толщины менее 1 см. У обыкновенного удава сразу после процедуры образовался струп, который отпал на 14-й день. Новообразование снова появилось на нижней губе через 28 недель, однако гистологически отличалось от первичной опухоли. После повторной процедуры рецидивов заболевания не отмечали. У тигрового питона струп отпал на 18-й день, однако на 34-й день вновь обнаружился опухолевый рост в первичном очаге. После повторной фотодинамической терапии струп отпал на 26-й день. К сожалению, змея погибла через 4 недели от респираторного заболевания, однако на вскрытии опухолевых очагов не обнаружили. Гадюка пала через 4 дня после сеанса. Хотя в первичном очаге опухолевую ткань не выявили, в надпочечниках имелись метастазы.

Клинический случай 1 (цитируется на основании сообщения Levine, 2002)

У 3-летней самки зеленой игуаны после откладки яиц сохранялась летаргия и стрессовая окраска. При осмотре живот у ящерицы был вздут, и в полости тела пальпировалась плотная масса. При парацентезе брюшной полости был получен желтоватый серозный экссудат с фрагментами желтка. На УЗИ выявили гиперэхогенное образование диаметром 4 см не связанное с ЖКТ, жидкость и 3 анэхогенных структуры в целоме, по всей видимости, яйца. В процессе целиотомии обнаружили 3 целых и 1 разорванное яйцо в полости тела, гранулемы размером от 0,5 до 5 см на серозных поверхностях органов и опухоль, связанную с краниальным полюсом жирового тела. После удаления гранулем, опухоли и яичников и лаважа полости тела рану закрыли наглухо и назначили курс амикацина (5 мг/кг каждые 48 часов). При посеве бактериального роста не выявили. Опухоль состояла из крупных долек, опухолевые клетки имели веретеновидную форму и формировали сливающиеся и пересекающиеся тяжи, разделенные умеренным количеством фиброваскулярной стромы с неразличимыми границами. В некоторых областях опухолевые клетки образовывали заполненные кровью сосудистые полости. Иммуногистохимическая окраска на фактор VIII была позитивной, что позволило квалифицировать опухоль как гемангиосаркому. В течение года до публикации этого сообщения игуана оставалась жива, и опухолевых рецидивов не отмечали. У всех видов позвоночных эта опухоль быстро метастазирует, чего не отмечено в данном случае. Учитывая хронический характер желточного перитонита, возможно, что попадание яиц в брюшную полость произошло из-за сдавления яйцевода опухолью.

Клинический случай 2 (цитируется на основании сообщения Martin, Moore, et al, 2003)

Взрослый самец гигантского поясохвоста поступил в карантин зоопарка Роджера Вильямса. Общее состояние животного было нормальным, но слизистые были необычно бледные и в области бедренных пор на левом бедре сформировался абсцесс. В общеклиническом анализе крови выявили сильную анемию (гематокрит 7%), лейкоциты были в норме (3100/мкл), лейкоцитарная формула в норме (гетерофилы 73%, лимфоциты 20%, базофилы 4%, моноциты 3%, а также несколько реактивных лимфоцитов). В кале обнаружили яйца стронгилят и назначили ивомек. Через 3 недели анемия сохранялась, но в лейкоцитарном профиле стали доминировать крупные незрелые лимфоциты (75%). Еще через неделю лейкоцитоз поднялся до лейкемического уровня (80 000/мкл), причем 87% лейкоцитов составляли лимфобласты. Лечение начали с преднизолона по 0,2 мг каждые 72 часа, рассчитав дозу методом аллометрического скейлинга от млекопитающих. В течение 3 месяцев лейкемия сохранялась, варьируя в пределах 49-138 тыс/мкл, основные клетки лейкоцитарного профиля составляли лимфобласты и крупные лимфоциты (более 90%). Гематокрит сохранялся в пределах 10-15%. Через 6 месяцев преднизолон отменили, и животное получило однократную низкую дозу облучения 1 Gy по всему телу. Через месяц после этого лейкоцитоз составлял 34,3 тыс/мкл с доминированием лимфобластов, однако еще через месяц снизился до 9100/мкл, а через 2 месяца – до 2900/мкл, причем лейкоцитарная формула нормализовалась, а гематокрит поднялся до 22%. Через 6,8 и 11 месяцев все параметры крови оставались в пределах нормы. На 12-м месяце поясохвост пал с рецидивом абсцесса на бедре. На секции не выявили лейкозных клеток, в легких и на слизистых оболочках обнаружили участки чешуйчатой метаплазии и умеренный фиброз кишечника, возможно связанный с облучением. Не известно, сохранило ли животное способность к размножению.