Метастатическая минерализация

У млекопитающих эктопическая (метастатическая, системная) минерализация обычно возникает в случае гиперкальциемии, то есть при системной остеодистрофии, остеомиелитах, гипервитаминозе Д, остеоренальном синдроме и первичном гиперпаратиреоидизме. При этом ионизированный кальций в повышенной концентрации не удерживается в растворе, взаимодействует с органическими кислотами и выпадает в осадок в виде солей в разных органах и тканях. У растительноядных рептилий модель метастатической минерализации легко воспроизвести при кормлении собачьим и, особенно, кошачьим кормом. В этом случае этиология явно связана с гипервитаминозом Д. Умеренная минерализация может быть связана с возрастом и не нарушает функции органов. Учитывая характер обмена, чаще всего осаждение происходит в органах, активно выделяющих кислые продукты (что приводит к их локальному ощелачиванию) и обладающих меньшей способностью удерживать эти соли в растворе. Это, прежде всего, трахеальные хрящи, базальные мембраны гломерулярного и тубулярного аппарата почки, lamina propria слизистой желудка, стенки фавеол легких, tunica media артерий, миокард, гладкомышечные ткани, трабекулы селезенки – то есть, типы ткани, содержащие наибольшее количество эластина. Макроскопически депозиты гидроксилапатита выглядят как белые полосы или бляшки мягкой, вязкой или твердой консистенции в виде концентрических отложений. Микроскопически соли кальция могут выявляться при окраске ализарином красным или по Ван Коса в строме многих паренхиматозных органов.

Метастатическая минерализация обычно является результатом пролонгированного повышения уровня ионизированного кальция в плазме в сочетании с нарушениями в системе ингибиторов преципитации. Однако, следует учитывать, что преципитация гидроксилапатита в растворах зависит не только от рН и концентрации ионов кальция, но прежде всего, от произведения растворимости (ПР) диссоциирующей соли. ПР, в свою очередь, зависит от константы диссоциации и произведения концентрации всех ионов, диссоциирующих в растворе. Например, аморфный фосфат Са₃(РО₄)₂ диссоциирует in vitro при ПР около 0,63 ммоль/л: ПР = К х [Ca]³ x [PO₄]² = 0,63 ммоль/л. Если значение ПР уменьшается ниже 0,63 ммоль/л, соль диссоциирует, если повышается концентрация любого из ионов, то ПР увеличивается более 0,63 ммоль/л и соль выпадает в осадок. Однако, в плазме крови, то есть in vivo, преципитация аморфного фосфата начинается только при ПР более 1,7 ммоль/л. Этому способствуют ингибиторы преципитации, находящиеся в плазме и тканях.

Локальная преципитация гидроксилапатита в костном матриксе происходит при ПР около 3,3 – 4,1 ммоль/л. Это значение ПР ниже, чем in vitro, так как преципитации способствуют матричные белки в костной ткани. Наоборот, преципитация в тканях начинается при ПР около 7-9 ммоль/л. Это значение ПР выше, чем in vitro, так как преципитацию затрудняют тканевые и плазменные ингибиторы. Как мы можем видеть, даже при сниженном уровне кальция, но значительной гиперфосфатемии, ПР гидроксилапатита остается повышенным. Если в этой ситуации мы назначим дополнительный кальций, то ПР неминуемо повысится, так как зависит от концентрации кальция, возведенной в пятую степень. Это повлечет за собой преципитацию соли и метастатическую минерализацию тканей. Поэтому, даже несмотря на выраженную остеопению, мы не можем проводить кальций-заместительную терапию, пока не оценим ПР на основании данных биохимии крови и не снизим концентрацию фосфата.

Если у млекопитающих метастатическая минерализация характеризует гиперкальциемию и гипервитаминоз Д, то у рептилий это состояние чаще встречается при хроническом гиповитаминозе Д, гипокальциемии и гипомагнеземии. Здесь речь, по-видимому, идет о так называемом метаболическом обызвествлении (кальцинозе, известковой или ложной подагре), при котором выпадение солей кальция не связано с гиперкальциемией, а развивается при обычной концентрации солей на основе особого характера обмена, нестойкости буферных и коллоидных систем крови и тканей, а также повышенной чувствительности этих тканей к кальцию (кальцифилаксии). Макроскопически под серозами ЖКТ и капсулами паренхиматозных органов выявляются отложения гидроксилапатита в виде беловатых, размером с песчинки крапинок. При массивном отложении солей орган гораздо светлее нормы и с трудом режется ножом, поверхность разреза вязкая. Легкие ящериц на разрезе могут напоминать коралл вследствие интерстициальной гипертрофии. При окраске по Ван Коса кальциноз виден наилучшим образом.

У млекопитающих описывается несколько форм кальцинозов, в том числе кальцинозы мышц (calcinosis muscularis) и кожи (calcinosis circumscripta), которые относят к идиопатическим заболеваниям. Frye (1991) описал кальциноз кожи у ящерицы, вызванный перегревом от горячего камня. За последние 5 лет было описано еще 8 случаев кальцинозов кожи у ящериц (Reavill, Schmidt, 2002). Эти случаи касались 4-х хамелеонов, 2-х шипохвостов, синеязыкого сцинка и комодского варана. Клинически болезнь проявлялась в виде отека кожи, локальных утолщений, изъязвлений, слущивания чешуй и петехий на теле, конечностях и хвосте. Узлы были заполнены белыми кристаллическими массами жидкой консистенции. У половины животных была выявлена ПН, и наряду с депозитами солей кальция в трех случаях обнаружили подагрические тофы, тесно связанные с участками минерализации. В этих случаях ПН, по-видимому, была основной причиной кальциноза, но в остальных случаях речь, скорее всего, опять же идет о смешанном патогенезе, характеризующем и нарушения минерального обмена, и заболевания почек. В случае более типичных нозологий метастатическую минерализацию и кальциноз следует отличать от истинной подагры. При висцеральной подагре ураты менее рентгеноконтрастны, чем соли кальция, и чаще всего страдают перикард, почки и суставы. Подкожная клетчатка поражается только после ятрогенной передозировки аминогликозидов.

При метастатической минерализации, связанной с гипекальциемией, назначают форсированный диурез, антагонисты кальция, бифосфонаты (этидронат) и кальцитонин. У рептилий, как мы выяснили, метастатическая минерализация обычно не связана с гиперкальциемией. Поэтому такая терапия вряд ли эффективна, хотя ее все равно проводят. Кальцитонин в этом случае рекомендуют в дозе 1,5 ЕД/кг подкожно каждые 8 часов в течение 2-3 недель (Frye, 1994). Этидронат иногда назначают при гетеротопической оссификации. У млекопитающих он уменьшает частоту переломов при остеопорозе и снижает скорость остеоклазии, что обычно проявляется нормализцией уровня щелочной фосфатазы в течение первых 6 недель терапии. Для рептилий дозы этого препарата, исходя из аллометрических расчетов, должны составлять около 2 мг/кг каждые 48 часов.