Ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к опре­деленному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эн­догенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологичес­ки активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки — в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный доме­ны. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).

Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутри­клеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их на­зывают также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы,
непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует
атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-
зы и в клетках повышается уровень цГМФ).

2) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану — при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя α-субъединицами рецептора от­крывается натриевый канал и ионы Na⁺ поступают в клетку, вызывая деполяри­зацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК_А-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы от­крываются и ионы С1^- поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточ­ной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

3) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так называемые G-белки — ГТФ (GТР)-связывающие белки. При действии вещества на рецептор α-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-белок-ГТФвступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия является усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G_s-белки, стимулирующие аденилатциклазуи G₁-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с G_s-белками, являются β₁-адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с G₁-белками - М₂-холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце тарасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β₁-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах - в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардимиоцитов, через которые ионы Са²⁺ поступают в клетку. При этом поступление Са²⁺ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусногоузла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М₂-холинорецепто-ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений).

С фосфолипазой С взаимодействуют G_q-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с G_q -белками, являются α₁-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са²⁺-каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са²⁺ в цитоплазму. При повышенииконцентрации Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скоростьобразования комплекса Са²⁺-кальмодулин, который активирует киназу легкихцепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы идр.

4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными
рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или умень­шается) синтез многих функционально активных белков.