Хронофармакология

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессовв живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза — время, когда исследуемая функция или процессдостигает своих минимальных значений; амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos — средний, и первой буквы слова ритм) — это среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов.

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например, циркадианные (околосуточные, от лат. circa — около, dies- день) — с периодом 20—28 ч; околочасовые — с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28—96 ч; околонедельные — 4—10 сут; околомесячные - 25—35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).

Таблица 3.4. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)

Показатели	Акрофаза (время максимальных значений, ч)
Температура (t) Пульс (pls) Частота дыхания АД (систолическое)	16-18 15-16 13-15 15-18
Эритроциты крови Лейкоциты Т-лимфоциты В-лимфоциты	11-12 21-23 0-1 4-5
Гормоны плазмы крови: Кортизол 17-гидрокостикостерон цАМФ Ренин Тестостерон Тироксин	8-11 8-11 8-11 8-9 14-14
Общий белок крови Фибриноген Билирубин Трансаминаза Холестерин Азот мочевины	17-9 8-9 22-23

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания,распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток.

Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от приме­нения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в течение суток приведены в таблице 3.2

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например - по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительностии реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (А.Reinberg, M.Smolensky)

Препарат	Время введения, ч	Показатели исследования	Суточные изменения фармако-кинетических параметров
Ацетилсалициловая кислота (1,5 г однократно)		Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри-вой наибольшие в 6 ч утра, наи-меньшие – в 23 ч
Индометацин (100 мг однократно)	7; 11 15; 19	Концентрация в плазме крови	Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч
Теофиллин (4 мг/кг многократно)		Концентрация в плазме крови и в слюне	Высокий пик концентрации в 7 ч
Ропранолол (анаприлин, индерал, обзидан – 80 мг однократно)		Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кривой меньше после введения препарата в 14 ч по сравнению с 8,20 и 2 ч ночи
Эритромицин (250 мг х 4)	8; 14	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации наибольший ~в 11ч 30мин, Smax – в 12ч
Цисплатин (60 мг/м2 в/в)		Экскреция с мочой и креатин мочи	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри-вой наибольшие в 6ч, нефро-токсичность минимальна в 18 ч

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устой­чивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь—март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.