Генные мутации. Генные болезни

Генные мутации - это изменения структуры отдельных генов путём вставки, выпадения, замены или изменения пары нуклеотидов. Наименьший участок молекулы ДНК, изменение которого приводит к мутации, называется мутоном (название «мутон» предложено Бензером в 1957 году). Мутон представляет собой пару нуклеотидов.

Образование генной мутации происходит в два этапа. На первом этапе изменение затрагивает лишь одну цепь молекулы ДНК (потенциальная мутация). С изменением гомологичного участка (например, комплементарного нуклеотида) во второй цепи возникает истинная мутация. Она может возникнуть только в ходе ближайшего цикла редупликации ДНК, например, в ходе интерфазы клеточного цикла.

Генные мутации бывают спонтанными (самопроизвольными) - происходящими вне прямой связи с физическим или химическим факторами внешней среды и индуцированными (искусственно вызванными воздействием на организм факторов известной природы). Спонтанные мутации возникают, например, как ошибки при воспроизведении генетического материала (редупликация ДНК, синтез иРНК). Их частота выше у организмов с коротким жизненным циклом, и, наоборот, ниже у организмов с длинным жизненным циклом.

Фактор, индуцирующий мутации, называется мутагеном. К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры.

Химическими мутагенами являются алкилирующие соединения, алкалоиды, некоторые биополимеры (чужеродные ДНК и РНК), вещества, используемые в сельском хозяйстве (гидразид малеиновой кислоты), в медицине (нитрофураны), в различных производствах (формальдегид, гидроксиламин, бисульфит натрия и др.).

К биологическим мутагенам относятся вирусы, бактерии, простейшие, гельминты, а также продукты их жизнедеятельности. Наряду с указанными выделяют ещё супермутагены, повышающие частоту мутаций в сотни и более раз (нитрозопроизводные мочевины и др.).

По влиянию на жизнедеятельность организма мутации подразделяют на летальные, полулетальные, нейтральные и благоприятные. Большинство мутаций либо вредны для организма, либо вызывают его гибель. Различают летальные мутации, обладатели которых погибают, как правило, в эмбриональный период и полулетальные (семилетальные) мутации, вызывающие снижение жизнеспособности и гибель организма до наступления репродуктивного периода. Очень редко генные мутации не изменяют или улучшают те или иные свойства организма. Первые называют нейтральными, вторые - благоприятными мутациями. Они обычно поставляют материал для эволюционного процесса или используются в селекции.

Большая часть мутаций является по своей природе рецессивными. Не проявляясь в фенотипе, они не устраняются в ходе эволюции и накапливаются в генофондах видов в большом количестве. Реже происходят доминантные мутации, проявляющиеся уже в первом поколении.

Неблагоприятные (летальные и полулетальные) мутации у человека являются причиной самых разнообразных генных болезней и наследственных аномалий. Примерно у 4% новорождённых проявляются симптомы наследственных аномалий, являющихся результатом самых разнообразных мутаций. Патологические состояния организма, обусловленные генными мутациями, названы генными болезнями. У человека известно несколько сот генных заболеваний. Некоторые из наследственных аномалий контролируются одной, другие - несколькими парами генов. В проявлении наследственной патологии существенное значение могут иметь гены-модификато­ры, комплементарные гены, среда с её климатическими, физическими, биологическими и социальными факторами.

Среди генных болезней особенно часто встречаются наследственные нарушения процессов обмена веществ. Так, известна мутация, которая ведёт к появлению рецессивного гена, блокирующего образование фермента, способствующего превращению аминокислоты фенилаланина в тирозин. Вместо этого фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая накапливается в крови (рис.80). В результате развивается фенилкетонурия, сопровождающаяся определённой фор­мой умственной отсталости. Однако раннее выявление болезни (методом выявления фенилпировиноградной кислоты в моче путём прикладывания реактивного карандаша к пелёнкам новорождённого) позволяет заблаговременно назначить специальную диету и, тем самым, предотвратить у детей патологические изменения в нервной и других системах организма.

Мутация гена, контролирующего синтез фермента галактазы (без которого невозможно усвоение молочного сахара – галактозы) приводит к развитию генного заболевания - галактоземии. При этом галактоза появляется в крови, ведёт к поражению печени и других органов, вызывает психические нарушения и иные симптомы тяжелого наследственного заболевания. Если же это заболевание удаётся диагностировать сразу после рождения ребёнка и исключить из диеты новорождённого молоко, то можно полностью предотвратить тяжёлые клинические проявления.

Достаточно распространённым является такое генное заболевание как серповидноклеточная анемия. Оно контролируется доминантным аллельным геном. Результат мутации заключается в том, что в молекуле
β-полипептида (146 аминокислотных остатков) остаток молекулы глутаминовой кислоты заменяется на остаток молекулы валина. Обладатели гена в гомозиготном состоянии отличаются аномальным строением гемоглобина, его меньшей растворимостью и, в связи с этим, выпадением в осадок. Последнее ведёт к деформации и разрушению эритроцитов, следствием чего становится выделение гемоглобина с мочой (гемоглобинурия). Гомозиготы по гену серповидноклеточной анемии погибают в возрасте от 3 месяцев до 2-х лет. В бассейне реки Конго ген, вызывающий серповидноклеточную анемию, встречается у 28,6% населения. Широко распространён этот ген и в других странах Африки. Находясь в гетерозиготном состоянии, он вызывает серповидность эритроцитов, однако больные серповидноклеточной анемией не заболевают малярией и отличаются большей выживаемостью в очагах тропической малярии.

В качестве примера нейтральных мутаций можно указать генные мутации одного и того же локуса, приводящие к появлению серии аллельных генов. Так, у мухи-дрозофилы, имеющей в норме красные глаза, появились мутанты с белыми и абрикосовыми глазами, глазами цвета слоновой кости и т.д. Типичной нейтральной генной мутацией является альбинизм у животных.

По месту возникновения мутации подразделяются на генеративные, происходящие в половых клетках и передающиеся последующим поколениям, и соматические, которые происходят в любых других (неполовых) клетках организма и наследуются только непосредственными потомками этой клетки или всем клоном при вегетативном размножении. Чем в более ранней стадии развития возникла соматическая мутация, тем большим окажется участок ткани, несущий данную мутацию. Обладатели соматических мутаций называются мозаиками (например, люди, у которых цвет одного глаза отличается от цвета другого). Соматические мутации, влияющие на метаболические процессы, являются одной из причин старения организма и развития злокачественных опухолей. Соматические мутации, вероятно, возникают часто и остаются незамеченными, но в некоторых случаях могут образоваться клетки с повышенной скоростью роста и деления. Эти клетки могут дать начало опухолям - либо доброкачественным, которые не оказывают особого влияния на весь организм, либо злокачественным, ведущим к раковым заболеваниям.

Показателем интенсивности мутационного процесса служит частота мутирования.

Частота спонтанных мутаций некоторых генов

Систематическая группа	Вид	Мутационное изменение	Направление мутирования	Частота мутации
Млекопи- тающие	Человек	Альбинизм Фенилкетонурия Микроцефалия Гемофилия Аниридия	+ → a + → ph + → mc +→ h + → Anir	2,8 - 3,3х10-5 2,5 - 8х10-5 2,7х10-5 2 - 3,2х10-5 0,5х10-5
	Мышь	Ослабл.окраска Альбинизм Пегость	+ → d + → c + → s	3х10-5 3х10-5 3х10-5
Насекомые	Дрозофила	Жёлтое тело То же Белые глаза Вильчатые щетинки То же Вырезки на крыльях Коричневые глаза	+ → y + → y + → w + → f f → + + → ct + → bw	1х10-5 (у самок) 1х10-4 (у самцов) 2-4х10-5 2,9х10-5 1,5х10-5 1,5х10-4 3х10-5
Цветковые растение	Кукуруза	Пурпурный эндосперм Сахарный эндосперм Морщин. эндосперм	+ → pr + → su + → sh	1,1х10-5 2,4х10-6 1,2х10-6
Водоросли	Хламидомонада	Устойчивость к стрептомицину	+ → str2	1х10-6
Грибы	Нейроспора	Потребность в аденине Потребн. в инозитоле	ade- → ade+ ino- → ino+	4х10-3 2-8х10-3
	Пекарские дрожжи	Потребн. в метионине	met- → met+	3,4-6,5х10-3
Бактерии	Кишечная палочка	Потребн. в гистидине То же Уст. к стрептомицину Потреб. в лактозе Устойчив. к фагу Т5	his+ → his- his- → his+ str-s → str-d lac- → lac+ T5s → T5r	2х10-3 2х10-6 2х10-3; 1х10-9 2х10-7 7х10-3; 1
	Золотис­тый стафилококк	Уст. к сульфамиду	sul- → sul+	1х10-9
Вирусы	Фаг Т2 Фаг Т4	Измен. круга хозяев То же	h+ → h- + → rIII	3х10-9 2х10-5; 1х10-7
	Вирус мозаичности табака	Мозаичность типа аукуба	+ → auc	1,6х10-3

Примечание: Частота мутаций указанных в таблице генов приведена для вирусов на один цикл размножения, для бактерий и дрожжей - на одно клеточное деление, для прочих организмов - на одно поколение.

Известно, что мутирование происходит в самых разнообразных направлениях и его результат непредсказуем. Не случайно Ч. Дарвин назвал этот вид изменчивости «неопределённой». Однако это многообразие направлений мутирования подчиняется закономерности, обнаруженной
Н.И. Вавиловым (1920) и обобщённой им в виде закона гомологических рядов в наследственной изменчивости: «Виды и роды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть существование параллельных форм у других видов и родов». Например, у мягкой пшеницы, твёрдой пшеницы и ячменя известны формы с длинными остями, короткими остями, безостные, а также формы со вздутиями вместо остей.

Средняя частота мутирования у живых организмов составляет
10^-4-10^-6 мутации на 1 локус за 1 поколение. Следовательно, в гаплоидном наборе генов человека за поколение может возникать от 1 до 10 новых мутаций. Молекулярные механизмы генных мутаций окончательно не выяснены. Скорее всего, они заключаются в ошибках в ходе внутриклеточных процессов, особенно таких как редупликация и рекомбинация ДНК. Сущность генных мутаций заключаются в основном в: 1) замене нуклеотида (А-Т → Т-Т); 2) сдвиге рамки считывания наследственной информации в ходе транскрипции из-за вставки или выпадения нуклеотида.