ХРОМОСОМА 18

Цю хромосому М. Рідлі описав як причетну до геної терапії. На початку третього тисячоліття вперше відкрилася можливість стати редакторами тексту, записаного в геномі.

Давайте візьмемо для прикладу ген на хромосомі 18, який пригнічує розвиток раку хребта, управляє зростанням аксонів в стовбурі спинного мозку і начебто ніяк напряму не пов'язаний з придушенням ракової пухлини. Відомо, що мутації в околицях даного гена, що виявляються за допомогою генетичних маркерів, істотно підвищують ризик захворювання раком хребта. Чи з'явиться можливість в майбутньому витягти цей ген, як несправну свічку запалення з двигуна автомобіля й замінити його справною версією гена, на думку автора – невідомо.

В 1972 році Поль Берг (Paul Berg) зі Стенфордського університету за допомогою ферментів рестрикції розрізав в пробірці вірусну ДНК, а потім зшив шматочки випадковим чином за допомогою ферменту лігази. Він став першою людиною, котра отримала «рекомбінантну ДНК». Люди навчилися робити те, що ретровіруси проробляють вже мільйони років: вбудовують свої гени в хромосому. До кінця минулого сторіччя була отримана перша рекомбінантна бактерія: кишкова паличка з вбудованим геном жаби.

В 1974 році в середовищі вчених звучали заклики оголосити мораторій на проведення генетичних експериментів.

В кінці 1980-х років гормон росту, отриманий за допомогою генетично модифікованих бактерій, замінив в медицині свій дорогий і потенційно небезпечний аналог, одержаний з мозку померлих людей.

Методи генетичної інженерії більшою мірою вплинули на науку, ніж на промисловість. За допомогою клонування були створені бібліотеки, які включали багато тисяч фрагментів генома людини, що перекриваються, а це дає можливість вибрати будь-яку ділянку хромосоми для більш пильнішого аналізу. Саме за допомогою генетичних бібліотек вчені ще до початку робіт над проектом «Геном людини», відшукували важливі гени і «читали» записаний в них текст.

Дуже скоро список генетичних захворювань, що піддаються лікуванню методами генетичної терапії, поповнився іншими хворобами, включаючи сімейну гіперхолестеринемію, гемофілію і муковісцидоз. Але, поза сумнівом, основною метою був рак.

Поки що генна терапія переживає своє дитинство. Коли-небудь вона стане такою ж звичною операцією, якою зараз є пересадка серця. Поки що важко передбачити, який з напрямів боротьби з раком — використання препаратів, що перешкоджують ангіогенезу, протителомеразних, білка р53 чи методи генної інженерії — виявиться найуспішнішим. Та ніколи ще у вчених не було такого оптимізму щодо можливості перемогти рак. І цей оптимізм спирається майже виключно на останні відкриття в генетиці.

Генна інженерія — це не єдине рішення всіх проблем. Наприклад, дефект гена-супресора на хромосомі 18 веде до підвищення вірогідності ракових захворювань, але протистояти цьому можна не тільки генетичними методами.

Субметацентрик групи Е. Відомі аномалії: часткові моносомії і трисомії коротких і довгих пліч, кільцеві хромосоми і повні трисомїі.

Рис. 43. Хромосома 18 (за В.П. Пузирьовим, 2001)

Синдром моносомії 18р

Описані у вигляді del(18)(p11→pter) (Ворсанова і соавт,1986; Shmіdt, Passarge, 1981). Є 2 основних варіанти: 18р: один із грубими вадами аріненцефалічної серії (циклопія, аріненцефалія) другий - з відсутністю пороків мозку (Лазюк і співавт.,1991 р.).

Характеристика фенотипу

Череп: мікроцефалія.

Очі: гіпертелоризм, птоз, епікант.

Ніс: широка спинка носа.

Вуха: великі вушні раковини диспластичні.

Підборіддя: мікроретрогенія.

Рот: розколина піднебіння.

Шия: коротка, складчаста.

Грудна клітка: ввігнена.

Хребет: низький зріст, вивихи кульшових суглобів, інші аномалії.

Шкіра: алопеція.

Кінцівки: клінодактилія V пальців.

Вади внутрішніх органів: вади мозку і серця.

Психіка: розумова відсталість.

Прогноз: залежить від типу моносомії - з 1 типом діти пацієнти живуть кілька місяців, з другим - понад 60 років.

Власне спостереження:

Випадок часткової моносомії короткого плеча хромосоми 18

Пробанд - хлопчик, немовля. Дитина від 4-ї вагітності (попередні закінчувалися медичними абортами) перших пологів у термін 38 тижнів шляхом кесаревого розтину. Вагітність ускладнилася гестозом ІІ половини, анемією, кольпітом. Дитина народилася в стані середньої тяжкості з асфіксією І ступеня. На 2-у добу з'явився грубий систолічний шум.

Маса тіла новонародженого – 2700 г., ріст 48 см.

Характеристика фенотипу

Череп: брахіцефалія, низьке чоло, низька лінія росту волосся.

Очі: монголоїдний розріз очей, гіпертелоризм, коротка очна щілина.

Ніс: дзьобоподібний.

Рот: довгий фільтр, недорозвинення нижньої щелепи.

Вуха: низько розташовані, деформовані.

Шия: коротка, низька лінія росту волосся.

Грудна клітка: вузька, коротка груднина.

Живіт: низьке розташування пупка.

Кінцівки: гіпермобільність великих суглобів, широкі кисті і стопи.

Вади внутрішніх органів: комбіновані вади серця.

Під час цитогенетичного дослідження виявлено каріотип - 46,XY,18p-.

Рис. 44. Делеція короткого плеча хромосоми 18

Чоловічий каріотип 46,ХY,18р-

.

Рис. 45. Множинні вроджені вади розвитку

у хлопчика з каріотипом 46,XY,18 p-

Моносомія 18q

Аномалія описана у виді del(18q-)(q11→q21:23→qter)(Faulkner із співавт.,1983 Corney,Smіth,1984; Machіn, Valtuena із співавт.,1987). Для дітей характерна затримка росту.

Характеристика фенотипу

Очі: глибоко посаджені очні яблука, епікант, косоокість, ністагм, колобома райдужки, гіпертелоризм, атрофія зорового нерва.

Ніс: маленький, сплющена спинка.

Вуха: деформовані вушні раковини, "вуха сатира" з вузьким слуховим ходом.

Рот: розколина м'якого піднебіння, тонка верхня губа з опущеними вниз кутами - "рот коропа".

Геніталії: гіпоспадія, крипторхізм, гіпоплазія калитки.

Вади розвитку внутрішніх органів: вроджені вади серця, ЦНС, нирок.

Кільцева хромосома 18

Аномалію описано у вигляді r(18)(p11 і q23)(Schіncel,1979; Donlan M,Donlan C, 1986). Для дітей характерні пренатальна гіпоплазія, затримка росту.

Характеристика фенотипу

Лице: дисморфії.

Вади розвитку внутрішніх органів: голопрозенцефалія, вади серця, нирок, травного тракту.

Психіка: затримка розумового розвитку, порушення поведінки: гіперактивність, агресивність, психози.

Власне спостереження: випадок кільцевої хромосоми 18

Пробанд — дівчинка 7 міс. Направлена на консультацію до медико-генетичного центру із підозрою на синдром Дауна. Дитина народилася від 1-ї вагітності, що перебігала на тлі загрози переривання. Пологи ускладнені дискоординацією пологової діяльності, вторинною слабкістю, асфіксією.

У новонародженої маса тіла — 2800 г, довжина — 44 см.

Характеристика фенотипу

Череп: брахіцефалія; чоло, що виступає; потилиця сплющена.

Лице: асиметричне, широке.

Очі: монголоїдний розріз очей, гіпертелоризм, асиметричні очні щілини.

Ніс: короткий, спинка носа широка, увігнуте сідлоподібне перенісся.

Рот: довгий фільтр, опущені кути, коротка верхня губа.

Язик: макроглосія.

Піднебіння: високе.

Шия: коротка, широка.

Грудна клітка: асиметрична, широке стояння сосків.

Кінцівки: гіпермобільність суглобів.

Психіка: затримка психомоторного розвитку.

Під час цитогенетичного дослідження виявлено каріотип 46,ХХ,r(18).

Синдром трисомїї 18р

Аномалії, які виявлено у понад 50 % хворих, описано у вигляді trі(18)(p11→pter) (Meіnecke, Koske-Westphal,1981; San Martіn et al,1981; Johansson et al,1988). Характерна різко виражена гіпотонія.

Характеристика фенотипу

Череп: мікроцефалія.

Лице: неспецифічні дисморфії.

Хребет: різні аномалії.

Кінцівки: гексадактилія.

Вади розвитку внутрішніх органів: гідронефроз.

Трисомія 18 (синдром Едвардса)

Описали Ashraf Azіz,1979; Schіncel,1979; Colley et al,1987; Dasoukі,Barr,1987; Bіck et al,1988; Marіon et al,1988).

Загальна характеристика: низька активність плода, слабкий плач. Зміна гестаційного терміну: у третині випадків — передчасні пологи, ще в третині випадків — переношена вагітність. Багатоводдя, маленька плацента, єдина артерія пуповини, дефіцит росту, середня маса тіла новонародженого — 2340 г. Гіпоплазія скелетних м'язів, підшкірної жирової клітковини. Розумова відсталість, гіпертонія в постнатальному періоді. Ослаблення реакції на звук.

Череп: потилиця, що виступає; вузьке чоло, мікроцефалія, широке тім'ячко.

Лице: множинні дисморфії.

Очі: епікант, птоз, помутніння рогівки. Косе розташування очних щілин, гіпертелоризм, колобома райдужки, катаракта, мікрофтальмія.

Ніс: атрезія заднього носового отвору.

Вуха: низьке розташування, деформовані.

Рот: маленький, вузьке піднебіння.

Шия: коротка.

Грудна клітка: відносно широка з гіпертелоризмом сосків, коротка грудни­на зі зменшеною кількістю центрів скостеніння, маленькі соски.

Черевна стінка: пахвинна або пупкова грижа та/або діастаз прямих м'язів живота.

Таз і стегна: маленький таз, обмежене відведення стегна.

Кінцівки: рука-клешня, тенденція до накладання II пальця на III, V — на IV. Відсутність дистальної складки на V пальці або на III і IV пальцях кисті. Дуги на пальцях рук і ніг, гіпоплазія нігтів, особливо V пальця кисті і пальців стопи. Короткий І палець стопи, часто в положенні дорсальної флексії, ліктьова або променева девіація рук, варусне установлення ніг, ракетоподібні стопи, синдактилія II і III пальців стоп.

Шкіра: надмірність шкіри, м'який гірсутизм у ділянці чола і спини, мармуровість шкіри.

Геніталії: крипторхізм.

Вади внутрішніх органів: дефект міжшлуночкової перегородки, дефект міжпередсердної перегородки, відкрита артеріальна протока.

Аномалії, виявлені в 10—50 % пацієнтів

Характеристика фенотипу

Череп: широке тім'ячко, мікроцефалія.

Лице: гіпоплазія орбіт.

Очі: епікант, птоз, помутніння рогівки.

Вуха: низько розташовані, деформовані.

Підборіддя: мікрогенія.

Рот: розколина губи та/або піднебіння.

Шия: коротка.

Грудна клітка: відносно широка з гіпертелоризмом сосків.

Кінцівки: ліктьова або променева девіація рук, гіпоплазія або відсутність І пальця на кистях, "мавп’яча" складка, варусне установлення ніг, ракетоподібні стопи, синдактилія II і III пальців стоп.

Геніталії: гіпоплазія великих статевих губ; клітор, що виступає.

Вади внутрішніх органів: неправильно розташований або лійкоподібний відхідник; двостулкові аортальний і/або пульмональний клапани, вузлуватість клапанів, стеноз легеневої артерії, коарктація аорти; незавершена сегментація або відсутність правої легені; гіпоплазія м'язів і/або евентрація діафрагми; дивертикул Меккеля, гетеротопія тканини підшлункової залози та/або селезі­нки, омфалоцелє; незавершений поворот товстої кишки; підковоподібні нир­ки, ектопія нирок, подвоєння сечоводів, полікістоз нирок.

Аномалії, виявлені менше ніж у 10 % випадків.

Характеристика фенотипу

Череп: заходження кісток черепа одна за одну.

Лице: лицеві дисморфії.

Очі: колобома райдужки, катаракта, мікрофтальмія.

Ніс: широке перенісся, атрезія заднього носового отвору.

Вуха: деформовані, низько розташовані.

Підборіддя: мікрогенія.

Шия: коротка.

Грудна клітка: незавершене скостеніння ключиць, аномалії ребер, заглиб­лення в ділянці груднини.

Хребет: сколіоз.

Кінцівки: вивих стегна, аплазія променевої кістки, синдактилія III і IV пальців кисті, полідактилія, коротка V п'яткова кістка, ектродактилія.

Вади внутрішніх органів: лицевий параліч, уповільнення мієлінізації, мікрогірія, гіпоплазія мозочка, вади мозолистого тіла, гідроцефалія, менінгомієлоцелє, подовження турецького сідла, аномалії вінцевих артерій, транспозиції великих судин, тетрада Фалло, коарктація аорти, декстрокардія, аберантна підключична артерія, проліферація ендотелію артерій зі склеротичними зміна­ми і кальцифікацією серединного шару стінки; пілоростеноз, позапечінкова атрезія жовчних шляхів, гіпоплазія жовчного міхура, жовчнокам'яна хвороба, неперфорований відхідник; гідронефроз, полікістоз нирок (дрібні кісти); гіпоп­лазія щитоподібної залози і надниркових залоз; гемангіоматоз, гіпоплазія тимуса, трахеостравохідна нориця, тромбоцитопенія.

Геніталії: у чоловіків — гіпоспадія, розщеплення калитки; у жінок — дво­рога матка (перегородка в матці), гіпоплазія яєчників.

Тетрасомія 18р

Аномалію описано у вигляді tetra(18)(+іso/18p)Batіsta із співавт.,1983; Fryns із співавт.,1985; Kleczkowska із співавт.,1986. Діти переважно народжуються недоношеними, із пренатальною гіпоплазією, затримкою фізичного розвитку.

Характеристика фенотипу

Череп: мікроцефалія; сплощена потилиця, що виступає.

Лице: кругле.

Очі: епікант, гіпертелоризм.

Ніс: маленький.

Рот: маленький.

Вуха: низько розташовані, деформовані. Хребет: сколіоз.

Кінцівки: клінодактилія, подовжені пальці; синдактилія, флексорна контрактура, вальгусні стопи, поперечна долонна складка.

Вади внутрішніх органів: підковоподібна нирка, подвоєння сечівника.