Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | ||
|
К этому типу побочных реакций относится лекарственная аллергия, а также некоторые генетически детерминированные реакции. Они возникают реже, не связаны с дозой препарата, часто серьезные. Их трудно предвидеть. Они непредсказуемы, неожиданны. Для реакций этого типа характерна высокая летальность. Считается, что реакции этого типа составляют около 25% от числа всех зарегистрированных.
Аллергические реакции немедленного типа возникают в ответ на повторный прием препарата, независимо от дозы. Аллергическую реакцию могут вызывать многие препараты. Чаще других лекарственную аллергию вызывают бензилпенициллин, другие антибиотики, прокаин. Лекарственные препараты выступают как потенциальные аллергены (гаптены), которые могут соединяться с белками и образовывать комплексные антигены. При первом приеме препараты - гаптены индуцируют образование иммуноглобулинов (Ig Е, IgG, Ig М), их фиксацию на тучных клетках. С этого момента в тучных клетках синтезируются и накапливаются медиаторы аллергии, начинает повышаться сенсибилизация организма к препарату. При повторном приеме препарат-аллерген соединяется с Ig Е, наступает разрушение тучных клеток и выход медиаторов аллергии немедленного типа гистамцна, брадикинина. серотонина. Гистамин взаимодействует с гистаминовыми Hi-рецепторами и вызывает гипериммунные реакции Iнемедленного типа: крапивницу, отек слизистых оболочек, бронхоспазм. Гистаминовый бронхоспазм является одной из наиболее частых форм лекарственной аллергии на антибиотики, сульфаниламиды. Иногда возникает тяжелый анафилактический шок со смертельным исходом. Тяжелыми осложнениями являются эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, которые
могут заканчиваться летальным исходом.
Бронхиальная астма может развиться при приеме аспирина и других НПВС («аспириновый бронхоспазм»). Аспириновый бронхоспазм развивается в результате угнетения фермента циклооксигеназы и образования из арахидоновой кислоты лейкотриенов. Лейкотриены - мощные бронхоконстрикторы. У детей под влиянием аспирина может возникнуть респираторный дистресс-синдром.
Аутоиммунные реакции вызывают аутоантигены. Лекарственный препарат (гаптен) может стать комплексным антигеном в результате модификации белков. При назначении пенициллинов, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида может проявляться неадекватный иммунологический ответ, направленный против клеток собственных органов. Могут возникать цитотоксические реакции, гемолиз эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия). Под влиянием некоторых препаратов отмечаются иммунокомплексные повреждения с развитием аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, экзема, склеродермия, хронический аутоиммунный нефрит).
Как осложнения лекарственной терапии, возможны гипериммун- ные реакции замедленного типа с развитием аутоиммунного хронического гепатита, инсулинозависимого сахарного диабета.
Препараты андрогенов и их синтетические аналоги. Антагонисты андрогенов. Стероидные и нестероидные анаболики. Фармакодинамика. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты.
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулониты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточ-но. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.
Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.
Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый препарат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (I ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.
В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной ан-дрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.
Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.
Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизируюший эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадо-релина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.
Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.
Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ
1)блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);
2)ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).
Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов.
Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.
Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде.Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране
ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.
Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. t1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется почками и кишечником.
Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибиру-ющий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).
Гипотензивные (антигипертензивные) средства. Классификация. Фармакодинамика препаратов центрального действия, адреноблокаторов, миотропных вазодилятаторов. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов. Побочные эффекты.
Антигипертензивные средства.
Уровень артериального давления зависит:
1. От тонуса резистивных и емкостных сосудов
2. От сократительной активности миокарда
3. От объема циркулирующей жидкости
4. От активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Антигипертензивные средства – ЛС разного механизма действия, но направлены
Классификация.
I. Нейротропные средства: уменьшают стимулирующее влиянеи симпатической иннервации
1. Препараты центрального действия: угнетают активность сосудодвигательного действия.
· Агонисты α2 –рецепторов: клонидин (клофелин)
· Агонисты I1-имидизиновых рецептров: моксонидин, рилменидин
2. Препараты перефирического действия:
· Ганглиоблокаторы: гигроний
· Симпатолитики: резерпин
· α-блокаторы: празозин
· β-адреноблокаторы
ü Неселективные: пропранолол
ü Кардиоселективные: атенолол, метопролол, небиволол
ü Гибридные: карведилол, лабеталол
II. Препараты миотропного действия:
1. Блокаторы медленных кальциевых каналов: нифедипин, верапамил, дилтиазем
2. Активаторы калиевых каналов: миноксидил
3. Нитровазодилататоры: нитропруссиднатрия
4. Ингибиторы ФДЭ: диабазол, папаверин
5. Разные: гидралазин, магния сульфат
III. Влияющие на ренин-ангиотензиновыую систему:
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл
2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: лозартан, эпросартан, вальсартан
IV. Диуретики: фуросемид, гипотиазид
V. Комбинированные препараты: альдефан, капозид
Характристика препаратов центрального действия.
α2-адреномиметики.
КЛОНИДИН и ГУАНФАЦИН стимулируют α2-АР в ЦНС и переферических сосудов. Снижает эффективность СДЦ.
МЕТИЛДОФА превращается в активный метаболит α-метилнорадреналин, который стимулирует пресинаптические α2-рецепторы.
Эти перпараты расширяют сосуды, снижают АД, ЧСС, сердечный выброс; уменьшают уровень катехоламинов в крови.
Побочные эффекты:
· Задержка натрия и воды в организме
· Седативное действие, сонливость, сухость во рту
· Клонидин и метилдофа действуют непродолжительно (их принимают до 4 раз в сутки)
· После в/в введения клонидина и гуанфацина м.б. кратковременное повышение АД (за счет стимуляции α-АР периферических сосудов).
Клонидин – стимулирует пресинаптические α2-рецептрры и I-рецепторы нейронов вазомоторных центров, угнетает выделение медиатора норадреналина. При закапывании в глаза снижает внутриглазное давление в результате снижение секреции и улучшение оттока внутригразной жидкости (используют при глаукоме).
Побочные эффекты клонидина:
· Сухость во рту, запоры
· Вялость. Седативный эффект, сонливость. В больших дозах –угнетение сознания, потеря сознания, амнезия, коллапс.
· Нарушения памяти, снижение умственной работоспособности, депрессия (чаще у пожилых лиц)
· Задержка жидкости в организме (уменьшение экскреции Na+).
· Сексуальные расстройства
· Угнетает секрецию инсулина и снижает чувствительность рецепторов к инсулину.
· При внезапной отмене - синдром отдачи
Агонисты имидазолиновых рецепторов.
Стимулируют I1–рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга (центр регуляции периферической симпатической нервной системы). Подавляется активность СДЦ ствола мозга, снижается АД, уменьшается ЧСС.
Преимущества:
· хорошо переносятся,
· действуют длительно (их принимают 1 раз в сутки),
· дают меньше побочных эффектов.
· усиливают эффекты инсулина и липолиз (предпочтительны у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа).
Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к развитию синдрома отмены
Характеристика препаратов периферического действия.
Ганглиоблокаторы.
Блокируют н-холинорецепторы симпатических ганглиев, что ведет к торможению сосудосуживающей импульсации. Дают много побочных эффектов. Применяют при гипертоническом кризе, отеке легких, эклампсии, применяют в анестезиологии для управляемой гипотензии (вводят в/в капельно).
Симпатолитики.
В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как повышение АД, так и развитие ортостатического коллапса), большим количеством побочных эффектов, недостаточной эффективностью при приеме в средних терапевтических дозах, препараты не рекомендованы для длительного лечения артериальной гипертензии.
α-адреноблокаторы.
Празозин - время наступления эффекта 2-4 час, продолжительность действия 6-8 час
Альфузозин - время наступления эффекта 3 час, продолжительность действия 8-12 час
Доксазозин - время наступления эффекта 2-6 час, продолжительность действия 18-36 час
Теразозин - время наступления эффекта 15-30 мин, продолжительность действия 12-24час
Тамсулозин - (время наступления эффекта 6-12час, продолжительность действия 22-24час
Блокируют постсинаптические α1–адреноблокаторы, что препятствует сосудосуживающему действию норадреналина. Применяют для лечения артериальной гипертензии. В урологии при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (т.к. блокируют α1А – адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре простаты).
Недостатки:
· чрезмерная вазодилатация и связанная с ней задержка жидкости в организме, отеки
· рефлекторная активация симпатической НС (тахикардия, нарушение ритма, учащение приступов стенокардии)
· ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особенно неселективных альфа-адреноблокаторов и празозина). Поэтому их назначают с диуретиками.
β-адреноблокаторы.
· Гипотензивый эффект: связан с блокадой β1–АР сердца (уменьшается ЧСС, сердечный выброс, снижается АД) и блокадой β1 –АР в клетках юкстагломерулярного аппарата почек (угнетается секреция ренина)
· Антиангинальный эффект: В результате уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде.
· Противоаритмичесикий эффект: Блокируя β1–адренорецепторы сердца, они угнетают автоматизм, возбудимость, проводимость
· При хронической сердечной недостаточности: снижают симпатические влияния на сердце, разгружают работу сердца, уменьшают ЧСС, АД
Побочные эффекты β-адреноблокаторов:
· Брадикардия, ухудшение синоатриальной и А-В проводимости, артериальная гипотензия
· Обострение хронических обструктивных заболеваний легких
· Нарушения функции ЦНС (бессонница, головные боли, парестезии и др.)
· Метаболические нарушения (гипогликемия, нарушение липидного состава)
· Нарушение половой функции у мужчин
· Синдром отмены (рикошетная гипертензия)
Классификация блокаторов калициевых каналов.
Классификация по химической структуре.
1. Дигидропиридины (влияют на тонус артерий): нифедепин, нимодипин
2. Бензотиазепины (влияют на артерии и миокард): дитиазем
3. Фенил-алкил-амины (влияют на миокад): верапамил, галлопамил
Классификация по поколениям:
I. Поколение: (короткого действия): нифедипин, дилтиазем
II. Поколение
IIа пролонгированные формы препаратов I поколения: нифедипин SR, верапамил SR, дилтиазем SR
IIb новые химические соединения: исрадипин
III. Поколение: амлодипин, лацидипин
Механизм действия.
Избирательно блокируют блокируют цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа. Снижается трансмембранный кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерных клетках и ГМК.
Основные эффекты.
· Гипотензивный - ЛС расширяют периферические сосуды, уменьшается ОПСС, снижается системное АД.
· Антиангинальный - Расслабление ГМК коронарных сосудов приводит к повышению доставки крови к сердцу.Снижение силы и ЧСС приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде.
· Противоаритмический - Обусловлен влиянием на проводящую систему сердца (снижение автоматизма, проводимости, увеличение ЭРП)
Побочные эффекты.
· Со стороны ССС: покраснение лица, ощущение прилива к лицу, аритмии, периферические отеки
· Со стороны ЦНС: головная боль, депрессия, сонливость, бессонница
· Со стороны ЖКТ: запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия
· Аллергия
· Синдром отмены
Средства влияющие на ренин-ангиотензиновыую систему.
Классификация.
1. Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл
2. Липофильные пролекарства:
· С почечной элиминацией: беназеприл, эналаприл,
· С печеночной элиминацией: спираприл, трандораприл
· С двумя путями элиминации: моэксиприл, рамиприл
3. Гидрофильные лекарства: лизиноприл, церонаприл
Характеристика ингибиторов АПФ.
· Высокая биодоступность при приеме внутрь
· Длительное действие (прием 1-2 р/сут), кроме каптоприла (2-3 р/сут.)
· Не оказывают отрицательного влияния на ЦНС и вегетативную НС
· Не нарушают когнитивные функции у пожилых людей
· Метаболически нейтральны (не изменяют уровень липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови)
· Не угнетают сексуальную активность
· Нефро- и кардиопротекторное действие
· Антиатеросклеротическое действие
· Снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность
Побочные эффекты.
· Першение и сухой кашель
· Артериальная гипотония (эффект первой дозы)
· Гиперкалиемия, повышение конц. креатинина
· Головокружение, головная боль
· Ангионевротический отек
· Нарушение вкусовых ощущений
· Кожные высыпания
· Лейкопения
· Тошнота
Противопоказания.
· Беременность
· Детский возраст
· Стеноз почечных артерий
· Тяжелая почечная недостаточность
· Выраженная гиперкалиемия
· Индивидуальная непереносимость
Хараткеристика блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Классификация.
1. Активные лекарственные препараты: лозартан, эпросартан
2. Пролекарства: кандесартан
Особенности.
· Селективная блокада АТ1-рецепторов
· Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина
· Не уступают по антигипертензивной эффективности ингибиторам АПФ
· Переносятся лучше ингибиторов АПФ
· Малое число побочных эффектов
Диуретики.
Для снятия гипертонического криза используют фуросемид действует быстро через 2-4 минуты. Для лечения применяют препараты длительного действия – дихлотиазид, спиронолактон.
Препараты уменьшают объем жидкости, сердечный выброс, снижают АД, уменьшают чувствительность α-рецепторов к катехоламинам. Назначают только в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
4.Выпишите: неостигмин (прозерин), карбамезепин, ранитидин.
Дата публикования: 2015-02-03; Прочитано: 551 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!