Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства

Токсикология: предмет, объект исследования, цель, задачи. Структура токсикологии как науки. Методы токсикологических исследований. Военная токсикология: предмет, цель, задачи. Вклад отечественных ученых (Г.В. Хлопин, С.В. Аничков, Н.Н. Савицкий, Н.В. Саватеев и др.) в развитие токсикологии.

Токсикология - это наука о природе токсичности и токсическом процессе.

"Токсикология - наука, изучающая ядовитые вещества и их влияние на растительный и животный организм" (Баженов С.В., 1964).

"Токсикология - это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда" (Лужников Е.А., 1994).

"Токсикология - наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ" (Голиков С.Н., 1972).

Предмет науки токсикологии, призванной развивать и углублять представления человечества о явлениях, возникающих при взаимодействии химических веществ и живых организмов, можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе.

Проявления токсического процесса определяются уровнем организации биологического объекта, на котором токсичность вещества изучается:

- клеточном;

- органном;

- организменном;

- популяционном.

Цель токсикологии, как области человеческой деятельности - непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условия повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях.

Задачи:

1. Установление количественных характеристик причинно-следственных связей между фактом воздействия каждого из известных человеку химических веществ и развитием различных форм токсического процесса; оценка токсичности веществ. Раздел токсикологии, в рамках которого совершенствуется методология и осуществляется оценка токсичности химических веществ, называется "токсикометрия". Результаты токсикометрических исследований в медицинской практике используют для разработки системы нормативных и правовых актов, обеспечивающих химическую безопасность населения; оценки риска действия ксенобиотиков в условиях производства, экологических и бытовых контактов с токсикантами; сравнительной оценки эффективности средств и методов обеспечения химической безопасности населения и т.д.

2. Изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений. Эта задача решается с помощью методических приемов, разрабатываемых и совершенствуемых в рамках раздела токсикологии "токсикодинамика". Токсикодинамические характеристики веществ необходимы для разработки медикаментозных средств профилактики и терапии интоксикаций, средств и методов предупреждения и минимизации пагубных последствий развития иных форм токсического процесса; совершенствования методов диагностики интоксикаций и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов; совершенствования методов оценки токсичности ксенобиотиков и биотестирования исследуемых проб.

3. Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения. Совокупность методических приемов, используемых для решения задачи, и накопленных сведений формируют раздел токсикологии - "токсикокинетика". Знания токсикокинетики ксенобиотиков необходимы для разработки надежной системы профилактики токсических воздействий; диагностики интоксикаций, выявления профессиональной патологии, проведения судебно-медицинской экспертизы; они широко используются в процессе создания новых противоядий и схем их оптимального использования; совершенствования методов форсированной детоксикации организма и т.д.

4. Установление факторов, влияющих на токсичность вещества: свойств токсикантов, особенностей биологических объектов, условий их взаимодействия, состояния окружающей среды и т.д.

Все упомянутые задачи решаются в ходе экспериментальных исследований на животных, в процессе лечения острых и хронических отравлений человека в условиях клиники, эпидемиологических исследований среди профессиональных групп и населения, подвергшихся действию токсикантов.

Становление токсикологии как науки связано прежде всего с развитием экспериментальной медицины, с трудами Клода Бернара, И.М.Сеченова, И.П.Павлова. Клод Бернар ввел в медицину экспериментальный метод, позволивший воспроизводить отравление у животных. Появились неисчерпаемые возможности для подлинно научного изучения воздействия ядов на организм, механизма их токсического действия, предупреждения и лечения отравлений. Большое значение для развития экспериментальной токсикологии имели и труды школы профессора Военно-медицинской академии Н. П. Кравкова (1865—1924), в которых были предложены методы анализа действия ядовитых веществ.

Судебная токсикология: А. П. Нелюбин, Д. П. Косоротов и Е. В. Пеликан. Первое руководство по судебно-медицинской химии, общей токсикологии или науке о ядах и противоядиях, изданное в 1851 г., принадлежит А. П. Нелюбину. Е. В. Пеликан был редактором первого переводного руководства по токсикологии, а Д. П. Косоротов — автор одного из первых учебников по токсикологии, изданного в 1911 г. в нашей стране.

Большой вклад в развитие промышленной токсикологии внесен Н. В. Лазаревым, возглавлявшим кафедру фармакологии Военно-медицинской академии.

Из всех разделов частной токсикологии наибольшее значение для подготовки военного врача имеет военная токсикология, которая выделилась в самостоятельную научную дисциплину в период первой мировой войны, когда химическое оружие было применено в массовых масштабах. Однако различные химические вещества для боевых целей использовали и в глубокой древности. Стрельные яды, ядовитые дымы (при сжигании серы и смолы), ядовитые растения применяли при ведении боевых действий. Идея химической войны не нова, но ее реализация оказалась возможной только в XX в., что непосредственно связано с развитием материальной базы: химии, химической промышленности и военной техники.

Применение ОВ в первую мировую войну привело к необходимости разработки средств защиты от ОВ, что в свою очередь потребовало тщательного изучения токсикологии ОВ. Крупнейшие отечественные ученые, представители различных специальностей — Н.Д. Зелинский, А.А.Лихачев, Г.В.Хлопин и другие — стали пионерами в этой области.

Дальнейшее развитие токсикологии в нашей стране связано с именами ученых, работавших в области как теоретической токсикологии (С.В.Аничков, В.М.Карасик, Н.В.Лазарев, Н.С.Правдин, А.И.Черкес, В.М.Рожков, Ю.В.Другов, А.А.Покровский, С.Н.Голиков,

Л.А.Тиунов, И.В.Саноцкий, Ф.П.Тринус), так и клинической (Н.Н.Савицкий, Б.Д.Ивановский, П.Л.Сухинин, Е.В.Гембицкий,

Е.А.Лужников). Их перу принадлежат капитальные труды по общей и военной токсикологии, как, например: «Медико-санитарные основы военно-химического дела» (Аничков, Лихачев, Предтеченский), «Частная патология и терапия поражений боевыми отравляющими веществами» (Савицкий), «Руководство по токсикологии отравляющих веществ» (Черкес), «Руководство по токсикологии отравляющих веществ» (Голиков), «Санитарно-химическая защита» (Другов), «Курс военной токсикологии» (Ивановский), «Военно-полевая терапия» (Молчанов, Гембицкий), «Военно-полевая терапия» (Гембицкий и Комаров).

Аничков, Савицкий, Лазарев, Ивановский, Рожков, Предтеченский много лет отдали работе в академии, где на кафедрах и в лабораториях при их непосредственном участии и руководстве разрабатывались наиболее актуальные проблемы токсикологии.

Токсичность и токсикант (яд) как основные категории токсикологии. Классификации токсикантов (по происхождению, способу применения, условиям воздействия, механизму токсического действия). Характеристика ОВТВ. Токсикологическая и тактическая классификация БОВ.

Накопленные человечеством знания давно привели к осознанию того факта, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть безразличным, полезным, вредным для организма (т.е. выступать в качестве яда). Парацельс произнес: "Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства". Химические вещества, обладают неким свойством, в силу которого их контакт с биологическими системами может иметь пагубные последствия для последних. Это свойство - токсичность. Токсичность – способность химических веществ вызывать немеханическим путем повреждение или гибель биосистем.

Ядом СТАНОВИТСЯ любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание или гибель (интоксикацию, отравление и т.д.).

Токсикант - более широкое понятие, употребляющееся не только для обозначения веществ вызвавших интоксикацию, но провоцирующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем иных уровней организации: клеток (цитотоксикант), популяций (экотоксикант).

Ксенобиотик - это чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене) вещество, попавшее во внутренние среды организма.

В качестве токсикантов (ядов) могут выступать практически любые соединения различного строения, если, действуя на биологические системы не механическим путем, они вызывают их повреждение или гибель.

По происхождению:

Токсиканты естественного происхождения

Биологического происхождения, Бактериальные токсины, Растительные яды, Яды животного происхождения

Неорганические соединения

Органические соединения небиологического происхождения, Синтетические токсиканты

По способу использования человеком:

Ингредиенты химического синтеза и специальных видов производств, Пестициды, Лекарства и косметика

Пищевые добавки, Топлива и масла, Растворители, красители, клеи, Побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы

По условиям воздействия:

Загрязнители окружающей среды (воздуха, воды, почвы, продовольствия), Профессиональные (производственные) токсиканты, Бытовые токсиканты, Вредные привычки и пристрастия (табак, алкоголь, наркотические средства, лекарства и т.д.), Поражающие факторы при специальных условиях воздействия

Аварийного и катастрофального происхождения, Боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты

ОВ – химсоединения которые определяют возможность их боевого применения с целью поражения живой силы, заражения местности и бытовой техники.

1. Нервно-паралитического действия: зарин, зоман, ви-газы.

2. Кожно-нарывные: иприт, люизит.

3. Общеядовитые: хлорциан, синильная кислота.

4. Удушающие: хлор, фосген, дифосген.

5. Лакриматоры: хлорацетофенон («Черемуха»), бромбензилцианид, хлорпикрин.

6. Раздражающие отравляющие: адамсит, CS («Сирень»), дифенилхлорарсин.

7. Психомиметики: LSD, BZ.

Уничтожающие и временно выводящие из строя; быстро- и медленнодействующие, стойкие и нестойкие.

Токсичность – свойство (способность) химических веществ, действуя на биологические системы немеханическим путем, вызывать их повреждение или гибель, или, применительно к организму человека, - способность вызывать нарушение работоспособности, заболевание или гибель. Вещества существенно различаются по токсичности. Чем в меньшем количестве вещество способно вызывать повреждение организма, тем оно токсичнее.

Токсикометрия как раздел токсикологии. Характеристика основных категорий: токсичность, токсодоза, опасность. Пороговые и беспороговые эффекты. Понятие «эффективная» и «токсическая» доза. Методы оценки токсичности. Порядок регламентации опасных воздействий.

Раздел токсикологии, в рамках которого совершенствуется методология и осуществляется оценка токсичности химических веществ, называется "токсикометрия". Результаты токсикометрических исследований в медицинской практике используют для разработки системы нормативных и правовых актов, обеспечивающих химическую безопасность населения; оценки риска действия ксенобиотиков в условиях производства, экологических и бытовых контактов с токсикантами; сравнительной оценки эффективности средств и методов обеспечения химической безопасности населения и т.д.

Токсичность – способность химических веществ вызывать немеханическим путем повреждение или гибель биосистем. Опасность – вероятность неблагоприятного воздействия химического вещества на организм. Для приблизительной оценки токсичности ингаляционно действующих веществ, одновременно учитывающей и концентрацию токсиканта и время его экспозиции, принято использовать величину "токсодоза", рассчитываемую по формуле, предложенной Габером в начале века:

W = C t, где
W - токсодоза (мг мин/м3)
С - концентрация токсиканта (мг/м3)
t - время экспозиции (мин)

Предполагается, что при непродолжительной ингаляции веществ одинаковый эффект будет достигаться как при краткой экспозиции высоких доз, так и более продолжительном воздействии веществ в меньших концентрациях, при этом произведение времени на концентрацию для вещества остается неизменным.

Токсические процессы можно отнести к одной из следующих групп:

- формирующиеся по пороговому принципу;

- формирующиеся по беспороговому принципу.

В первом случае причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер. Зависимость "доза-эффект" прослеживается на уровне каждого, подвергающегося воздействию организма, при этом, чем больше доза, тем выраженнее реакция. Вместе с тем при действии веществ в дозах ниже определенных уровней (порогов) токсический процесс не развивается вовсе (интоксикации, транзиторные токсические реакции).

Во втором случае причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер. Зависимость "доза-эффект" прослеживается только на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой популяции регистрируется эффект. При этом вероятность формирования токсического процесса сохраняется при действии на биосистему даже одной молекулы токсиканта (беспороговый эффект), хотя у отдельных организмов эффект может не развиться даже при очень интенсивных (смертельных) воздействиях (мутагенез, канцерогенез, тератогенез).Зависимость "доза-эффект" может быть прослежена на всех уровнях организации живой материи: от молекулярного до популяционного. При этом в подавляющем большинстве случаев будет регистрироваться общая закономерность: с увеличением дозы - увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих её элементов.

Оценка токсичности состоит в установлении зависимости "доза-эффект" для изучаемых веществ. Конечная цель этой работы заключается в установлении уровня доз, при которых появляются неблагоприятные эффекты от действия токсиканта на организм. Если эти характеристики уже найдены, но не утверждены законодательно, исследования могут быть продолжены в требуемом объеме. Если данных нет, можно попытаться получить ориентировочные значения токсичности веществ, прибегая даже к расчетным методам. Наконец, рекомендуемая доза может быть определена путем деления установленной в иных исследованиях пороговой дозы на фактор безопасности. Фактор безопасности является своеобразным допущением, учитывающим неполноту или недостаточность наших знаний о токсичности вещества, иногда устанавливается на основе данных, доступных для анализа.

Токсикокинетика как раздел токсикологии. Характеристика основных категорий токсикокинетики: резорбция, распределение, элиминация. Факторы, определяющие токсикокинетику вещества. Метаболизм токсикантов: концепция двух фаз биотрансформации, конечные эффекты метаболизма.

Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации.

Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры, являются:

- коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жиро-растворимиые - в липидах; водо-растворимые - в воде;

- размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;

- константа диссоциации - определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры;

- химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.

Свойства компартментов:

- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);

- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

Свойства биологических барьеров:

- толщина;

- наличие и размеры пор;

- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

l фаза метаболизма в широком смысле может быть определена, как этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме. Это достигается либо путем окисления или (значительно реже) восстановления молекул с помощью оксидо-редуктаз, либо путем их гидролиза эстеразами и амидазами.

Фаза ll - этап биологической конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, такими как глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат и т.д. Специфические системы транспорта конъюгированных дериватов обеспечивают их выведение из организма.

Токсикодинамика как раздел токсикологии. Механизм токсического действия: определение, принципы классификации. Характеристика основных видов токсического действия (местное, рефлекторное, резорбтивное). Понятие «избирательной токсичности». Химизм реакций токсикант-рецептор.

Токсикодинамика — изучение действия веществ на организм, вызываемых ими эффектов. Она определяет, где, как и почему действует ядовитое вещество.

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических реакции.

Структурный компонент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".

Рецепторы - это участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты.

- токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;

- токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с "немыми" рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства

1. Электролитные эффекты.

2. рН-эффекты.

3. Связывание и инактивация структурных элементов межклеточной жидкости и плазмы крови.

4. Нарушение осмотического давления.