Механизмы нарушения синаптической передачи нейротоксикантами. Формы токсического процесса

Все вещества, нарушающие передачу нервных импульсов в холинергических и катехоламинергических синапсах периферического отдела нервной системы, вызывают рассматриваемые эффекты. Свойства большинства этих веществ хорошо известны из курса фармакологии. К числу наиболее токсичных из известных токсикантов относятся некоторые карбаматы (см. выше), нейротоксины, выделенные из яда змей, и ботулотоксин.

Яды змей, относящихся к семейству Elapidae (тигровая змея, тайпан, морские змеи), содержат нейротоксины, избирательно действующие на механизмы передачи нервного импульса в холинэргических нервно-мышечных синапсах (β-бунгаротоксин, Кротоксин, Нотексин, Тайпоксин)

Все перечисленные в таблице токсины проявляют активность фосфолипаз А₂, причем каталитический центр энзимов является функционально значимым для реализации их токсического действия. Интересно отметить, что большинство известных фосфолипаз А₂, выделяемых из других источников (поджелудочной железы млекопитающих, пчелиного яда и т.д.), не смотря на высокую специфическую энзиматическую активность, не обладают нейротоксичностью.

Полагают, что нейротоксические фосфолипазы специфически связываются с определенными сайтами пресинаптической мембраны, а затем вызывают неспецифическое разрушение фосфоглицеридов мембраны вокруг сайта, инактивируя тем самым важные в функциональном плане структуры синапса. Опыты, выполненные на изолированных синаптосомах указывают, что одной из таких структур может являться система эффлюкса Са²⁺ в клетку и клеточные органеллы или каналы для других ионов, в частности К⁺. Полагают также, что для реализации токсического действия токсины должны попасть внутрь нервных терминалий с помощью механизма специфического эндоцитоза, где и вызывают повреждение синаптосом и митохондрий, нормальная функциональная активность которых необходима для экзоцитоза ацетилхолина. Поскольку нетоксичные фосфолипазы А₂ неспецифически связываются с фосфоглицеридами любых, в том числе и несинаптических, биологических мембран, они не обладают свойствами нейротоксикантов.

Различные токсины, вероятно, связываются с различными сайтами пресинаптических структур. Так, одновременная инкубация биопрепарата с двумя нейротоксическими фосфолипазами А₂ вызывает блок проведения импульса со значительно большей скоростью, чем с двойной дозой каждого из нейротоксинов в отдельности.

За исключением β-бунгаротоксина рассматриваемые нейротоксины обладают также миотоксическим действием на скелетную мускулатуру млекопитающих. Внутримышечное введение веществ сопровождается острой некротической миопатией в области инъекции.

В настоящее время бунгаротоксин, кротоксин, тайпоксин широко используются в практике лабораторных исследований физиологии и биохимии синапсов.