Проявления избыточного гликозилирования белков присахарном диабете

Таблица 40

Белки	Патологические проявления
Белки мембран эритроцитов Белки свертывающей системы крови Белки клеточных мембран эндотелия Белки хрусталика и его капсулы Белки базальных мембран клеток почечных клубочков Коллаген Миелин Переносчик глюкозы	Деформация эритроцитов Нарушения свертываемости крови Нарушения проницаемости сосудов Нарушения зрения Патология почечных клубочков Нарушения рубцевания ран Патология нервной системы Инсулиновая резистентность

Поражение сетчатки глаз при диабете (диа­бетическая ретинопатия) относится к числу одной из наиболее частых причин развивающей­ся слепоты при этой патологии. Длительно су­ществующая гипергликемия вызывает усиление синтеза сорбитола и фруктозы. Накопление этих углеводов в хрусталике глаза вызывает (по ос­мотическому механизму) увеличение содержания в нем воды, что обусловливает необратимые на­рушения структуры хрусталика - формируется диабетическая катаракта.

3. Гликозилированный гемоглобин и другие белки. Гликозилированный гемоглобин (НЬА_1с) - минорный компонент гемоглобина, отличаю­щийся от гемоглобина основного вида - НЬА. Избыточное количество НВА_1с формируется бла­годаря длительной гипергликемии: нефермента­тивным путем образуются ковалентные связи между молекулами глюкозы и N-концевыми ос­татками аминокислоты валина (3-цепей НЬА.

Установлено, что скорость образования НЬА_1с пропорциональна произведению концентрации глюкозы в эритроцитах на время. На этом осно­вании уровень НЬА_1с может быть использован в качестве косвенного показателя средней концен­трации глюкозы в крови за длительный период времени (период полураспада гемоглобина око­ло 60 сут). Косвенным показателем гиперглике­мии за меньшее время может служить гликози­лированный альбумин (период полураспада аль­бумина около 20 сут).

Избыточное гликозилирование других белков может играть определенную роль в патогенезе некоторых нарушений, обусловленных поздни­ми осложнениями диабета. Неферментативному гликозилированию при длительной гиперглике­мии могут подвергаться как структурные бел­ки, так и ферменты. Примеры таких белков при­ведены в табл. 40.

Особый интерес представляют последствия

гликозилирования белков (апопротеинов) сыво­роточных липопротеидов. Так, процесс, затра­гивающий апопротеины липопротеидов низкой плотности, приводит к нарушению взаимодей­ствия ЛПНП с их рецепторами на плазматичес­ких мембранах клеток и, как следствие, замед­ляется удаление ЛПНП из кровотока. В резуль­тате увеличивается концентрация холестерина в крови.

Гликозилирование апопротеинов, входящих в состав липопротеидов высокой плотности, ко­торые транспортируют холестерин из перифери­ческих тканей в печень, приводит к ускорению удаления ЛПВП из кровотока. При этом в кро­ви увеличивается соотношение ЛПНП/ЛПВП.

4. Диабетическая нейропатия. Нейропатии (нарушения функции нервов) способны вызывать дисфункции любой системы организма, имити­руя многочисленные неврологические заболева­ния. В патологический процесс могут быть вов­лечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатии можно назвать обра­зование язв на стопах, различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочево­го пузыря, импотенцию и др. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помо­щью световой микроскопии часто выявляются признаки их демиелинизации, хотя нарушения функции волокон на фоне этих явлений клини­чески могут и не проявляться.

Патогенез диабетических нейропатии полно­стью не раскрыт, однако в настоящее время мож­но назвать ряд факторов, безусловно определя­ющих развитие этого осложнения диабета:

а) нарушение структуры миелина. Патоло­гический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимически-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ми компонентами (холестерин, триацилглицери-ды, фосфолипиды, гликолипиды и белки) мие­лина нервных волокон. Клинические наблюде­ния свидетельствуют о том, что под влиянием заместительной терапии инсулином происходит существенная коррекция многих из указанных сдвигов;

б) сорбитоловый путь окисления глюкозы. В результате данного процесса происходит фер­ментативное окисление глюкозы с образовани­ем сначала сорбитола, а затем фруктозы, повы­шенное количество которых формирует осмоти­ческие сдвиги во внутриклеточном пространстве тканей. Одним из следствий данного феномена является снижение потребления кислорода нерв­ной тканью, что, вероятно, лежит в основе нару­шений ее функционирования. В условиях сни­жения гипергликемии упомянутые дисфункции обратимы.

Следует отметить, что общая черта всех вы­шеперечисленных нарушений, по крайней мере до развития макроморфологических изменений, таких как демиелинизация, - их обратимость под влиянием терапии, приводящей к снижению гипергликемии. С помощью определенных ме­тодик введения инсулина больным диабетом, максимально имитирующих характер и режим секреции гормона р-клетками островкового ап­парата поджелудочной железы, возможно если не предупредить многие осложнения диабета, то хотя бы существенно задержать их развитие.

Обнаружение нарушений углеводного обмена методом нагрузок (тесты толерантности к глюкозе)

Исследование состояния углеводного обмена с диагностической целью в клинике начинают с определения натощак содержания сахара в кро­ви и анализа мочи на присутствие в ней сахара и кетоновых тел. Если результаты анализов сви­детельствуют о наличии гипергликемии, глюко-зо- и кетонурии, то этого оказывается достаточ­но для подтверждения диагноза сахарного диа­бета. Доказано, что ни одно из других заболева­ний внутренних органов не дает всей триады: гипергликемии, глюкозо- и кетонурии. Лишь при сахарном диабете имеют место существен­ные нарушения не только углеводного, но и жирового обмена.

В случае, если результаты упомянутых ана­лизов крови и мочи дают норму или незначи­тельное ее превышение, то более углубленное исследование состояния углеводного обмена про­изводят при помощи сахарной нагрузки.

Проба с однократной сахарной нагрузкой для получения гликемической («сахарной») кривой. У обследуемого утром натощак берут кровь из пальца для определения концентрации глюкозы, после чего дают сахарную нагрузку: прием внутрь 100 г глюкозы, растворенной в 200 мл кипяченой воды. Время, в течение которого раствор следует выпить, не должно превышать 5 мин. Повторные заборы проб крови из пальца ведут с интервалом в 30 или 60 мин. Длитель­ность пробы (у взрослых) составляет 3 ч. На ос­новании полученных данных строят кривую, откладывая по оси ординат концентрацию глю­козы, а по оси абсцисс - время. Типы гликеми-ческих кривых, присущих норме или сахарно­му диабету, представлены на рис. 88.

Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после приема раствора глюко­зы внутрь в крови начинает расти концентра­ция глюкозы, достигая максимума к концу пер­вого часа (в промежутке от 30-й до 60-й мин). При этом концентрация превышает таковую на­тощак на 50-75%. Далее концентрация глюко­зы в крови начинает снижаться и к концу вто­рого часа наблюдения (к 120-й мин) она либо достигает исходного уровня (натощак), либо па­дает ниже исходного уровня (вариант физиоло­гической гипогликемии, см. разд. 11.4.5), либо остается несколько повышенной, но не превы­шает значения 6,6 ммоль/л. К третьему часу во всех трех возможных вариантах концентра­ция глюкозы в крови не отличается от исходно­го значения (натощак).

У больных сахарным диабетом концентра­ция глюкозы натощак повышена, а нарастание гликемической кривой после сахарной нагруз­ки происходит медленнее. Максимальное значе­ние показателя регистрируют только через 60-150 мин от начала наблюдения, при этом кон­центрация глюкозы может в 1,8 раза превышать ее исходное значение. Спад концентрации глю­козы крови (гипогликемическая фаза) также происходит чрезвычайно медленно (вплоть до отсутствия такового), что коррелирует со степе­нью тяжести заболевания. Если же понижение

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

концентрации глюкозы все же происходит, то оно растягивается на 3-4 ч.

Для трактовки гликемических кривых (на основе оценки высоты подъема концентрации глюкозы в крови после нагрузки и характера ее падения) вычисляются различные коэффициен­ты. Например:

а) гликемический коэффициент Бодуэна:

К. = В/А,

Ьодуэна '

где В - концентрация глюкозы в максимуме подъема; А - исходный уровень показателя (на­тощак).

В норме величина данного коэффициента со­ставляет 1,3 - 1,5;