Информационные проблемы нейроиммунологии

Иммунная система и иммунокомпетентные клетки. На определенном этапе эволюции в многоклеточном организме появились клетки, призванные защищать организм от патогенных микроорганизмов. Постепенно сформировалась особая система органов и клеток, обеспечивающих защиту (иммунитет) организма от микробов-паразитов, которая получила название иммунной системы. Клетки, входящие в состав иммунной системы, были названы иммунокомпетентными. Все они происходят из единой родоначальной стволовой клетки костного мозга, которая дает начало разным линиям клеток: гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и других (рис. 6.4).

Рис. 6.4. Схема происхождения иммунокомпетентных клеток из единой стволовой клетки костного мозга [16]. Стволовая клетка костного мозга дает начало раз­ным росткам кроветворения, включая миелоидную дифференцировку и созревание лимфоци­тов. Гранулоциты и моноциты имеют раннего об­щего предшественника, который может дать начало миелопоэзу (продукции гранулоцитов) или моноцитопоэзу (продукции моноцитов, макрофа­гов). Из общего раннего предшественника проис­ходят Т-лимфоциты и В-лимфоциты.

Т-лимфоциты для окончательного созревания перемещаются из костного мозга в тимус, а оттуда расселяются в селезенку и лимфоузлы, проходя через кровоток и лимфоток. В-лимфоциты, так же как гранулоциты и моноциты, проходят созревание в костном мозге, откуда зрелые клетки выходят в кровяное русло. В-лимфоциты также могут покидать кровяное русло, оседая в селезенке и лимфоузлах, и превращаться в плазматические клетки. Моноциты, выходя из кровеносных сосудов, попадают в разные органы и ткани, превращаются в тканевые макрофаги. Гранулоциты проходят свой жизненный цикл внутри сосудов, циркулируя в крови, а покидают сосудистое русло только в случае особой необходимости, то есть при непосредственной угрозе вторжения и распространения по организму микробов-паразитов.

Номенклатура цитокинов. Каким образом защитные клетки, циркулирующие в крови или осевшие в органах и тканях иммунной системы, отдаленных от входных ворот, получают и воспринимают сигнал опасности микробной агрессии? Как обеспечивается строгая последовательность включения отдельных типов клеток в борьбу с инфекцией? Откуда узнает иммунная система, какие именно защитные механизмы следует использовать при данной инфекции? Чтобы ответить на эти вопросы, познакомимся с семейством молекул, получивших название цитокины. Название отражает основное назначение этих молекул, которые являются переносчиками, передатчиками сигналов от клетки к клетке (по латыни клетка - cytos). Цитокины – это небольшие белки (молекулярная масса от 8 до 80 КДа), действующие аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется [17].

В настоящее время в номенклатуре цитокинов встречается ряд несоответствий. Так, многие цитокины, открытые в разных областях науки с использованием различных методик исследований, имеют несколько названий. Для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования. Цитокин может обладать несколькими эффектами, разные цитокины - одинаковыми эффектами. Цитокин может воздействовать на ряд клеток и тканей организма. В большинстве случаев клетка организма является мишенью нескольких цитокинов. Один цитокин может регулировать образование и функционирование другого. Обычно отдельные цитокины служат "буквами алфавита", образующими целое "цитокиновое слово". И влияние каждого цитокина реализуется только в результате воздействия на клетку именно такого "слова". Все это затрудняет создание единой классификации цитокинов.

Все цитокины, – а их в настоящее время известно более 100, и число их постоянно возрастает, – по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп [18].

Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:

· провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа;

· противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления;

· регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

По функциональному признаку цитокины сгруппированы в несколько больших семейств:

· интерлейкины (ИЛ, IL),

· интерфероны,

· хемокины,

· колониестимулирующие факторы (КСФ, CSF),

· факторы некроза опухолей (ФНО; Tumor Necrosis Factor, TNF),

· факторы роста, в частности фактор роста нервной ткани (ФРНТ; Nerve Grow Factor, NGF).

Таблица 6.2. Клетки-продуценты и клетки-мишени цитокинов (по [19]).

Цитокин	Основной тип клеток-продуцентов	Клетки-мишени
ИЛ-1	Клетки моноцитарно-макрофагального ряда	Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, НК-клетки, нейтрофилы, фибробласты, базофилы, тучные клетки и др.
ИЛ-2	Т-хелперы	Клетки лимфоидного ряда (Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-хелперы), макрофаги, НК-клетки
ИЛ-3	Т-хелперы	Предшественники гемопоэти-ческих клеток
ИЛ-4	Т-лимфоциты, тучные клетки, клетки стромы костного мозга	Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, эпите-лиальные клетки
ИЛ-5	Т-хелперы	В-лимфоциты, эозинофилы
ИЛ-6	Т-лимфоциты, фибробласты, моноциты и макрофаги, эндо-телиальные клетки, гладко-мышечные клетки, кератино-циты	Т-лимфоциты, В-лимфоциты

В геноме клетки имеются специальные гены, ответственные за синтез определенных цитокинов. До определенного времени эти гены молчат, не проявляя своего присутствия. Однако стоит только клетке распознать внедрение в организм чужеродных микробов, гены цитокинов переходят в активное состояние. С них считывается информация о структуре соответствующих молекул, идет белковый синтез, и готовые молекулы цитокинов начинают выделяться клеткой в окружающую среду.

Для восприятия и распознавания различных сигналов, в том числе от внедрившихся микроорганизмов, клетки несут на своей поверхности специальные сложно устроенные молекулы-рецепторы. Для каждого цитокина существует свой особый рецептор, к которому молекула цитокина подходит, как ключ к замку. Как только ключ-цитокин входит в скважину предназначенного для него замка-рецептора, с поверхности клетки к ядру передается соответствующий сигнал включения определенных генов (рис. 6.5).

Рис. 6.5. Макрофаг - продуцент цитокинов [16]. Макрофаг продуцирует и секретирует разные цитокины: колониестимулирующий фактор (КСФ); интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-6), вызывающие лихорадку и активирующие Т-лимфоциты, индуцирующие синтез и секрецию Т-лимфоцитами следующей серии интерлейкинов (ИЛ-2,3,4,5,6,7), которые активируют Т- и В-лимфоциты; фактор некроза опухолей (ФНО), разрушающий опухолевые клетки, влияющий на эндотелиальные клетки и на сами макрофаги.

Цитокины, являясь своеобразным межклеточным языком, позволяют клеткам общаться, взаимодействовать, объединяя свои усилия в борьбе с микробами-паразитами. На внедрение и размножение микробов организм отвечает мобилизацией защитных клеток и продукцией защитных молекул – иммунным ответом. Чтобы иммунный ответ состоялся, оказался достаточно эффективным, выполнил свои защитные функции и был своевременно выключен за ненадобностью, необходимы четкие межклеточные взаимодействия, которые обеспечиваются цитокинами.

Макрофаги часто называют клетками-мусорщиками из-за их способности захватывать, поглощать, убивать и переваривать все, с чем они соприкасаются. Но по спектру продуцируемых ими веществ и характеру действия их скорее можно назвать диспетчерами [20]. У макрофагов есть обратная связь с клетками-предшественниками: по кибернетическому принципу положительной обратной связи зрелый макрофаг может продуцировать специальные цитокины – ростовые факторы, которые с кровью поступают в костный мозг и усиливают процессы деления и созревания клеток-предшественников. При инфекции, когда многие макрофаги погибают в борьбе с микробами, им на смену приходят новые молодые макрофаги, ускоренно созревающие в костном мозге.

Такая угроза возникает, например, при ранении, когда нарушается целостность защитного барьера кожи или слизистой оболочки. Рана служит входными воротами для инвазии микробов-паразитов. Проникновение микробов через входные ворота, их размножение в тканях организма служат сигналом мобилизации защитных клеток на борьбу с микробами.

Прямо во входных воротах на борьбу с бактериями поднимаются фагоцитирующие клетки – гранулоциты и макрофаги. Первый сигнал мобилизации эти клетки получают от самих бактерий-агрессоров в виде молекул их токсинов. Одновременно с фагоцитозом бактерий макрофаги начинают синтезировать и выделять воспалительные цитокины – интерлейкин-1, фактор некроза опухолей и др. Под влиянием цитокинов усиливается прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов, их выход из сосудов и мобилизация в очаг инфекции. Те же цитокины усиливают антибактериальную активность фагоцитов.