Изменение окислительно-восстановительного потенциала

Предположение о возможности связи защитного действия протекторов со сдвигом в окислительно-восстановительном потенциале (Еh) клеток. Г. В. Сумаруковым, в частности, обнаружено снижение величины Еh при применении эффективных протекторов и гипоксии. В последующем, однако, в лаборатории Всесоюзного онкологического центра было показано, что связь между величиной Еh и защитным эффектом лишь качественная, и в ряде случаев она вообще отсутствует.

Эксперименты показали, например, что степень снижения Еh зависит от дозы радиозащитного препарата — гаммафоса ( рис. 123), т. е. совпадает с данными об усилении радиозащитного эффекта при увеличении количества вводимого протектора (Д. М. Юхас, 1970; А. Л. Выгодская, 1975).

Однако анализ кривых и сопоставление их с зависимостью время — эффект для гаммафоса привели к выводу об отсутствии корреляции между Еh и противолучевым эффектом.

Действительно, радиозащитный эффект гаммафоса при дозе 350 мг/кг, оцениваемый по выживаемости мышей, максимален через 15 мин (ФИД = 2,7) и остается на этом уровне довольно долго (через 75 мин ФИД = 2,5), а значение Еh за это время снижается значительно (кривая 3), что, казалось бы, должно сопровождаться усилением защиты. С другой стороны, при минимальной дозе препарата (88 мг/кг) слабый защитный эффект (ФИД < 1,2) обнаруживается при 15-минутном интервале и отсутствует через 30 мин, тогда как в эти сроки значения Еh одинаковы (кривая 1).

На рис. Б представлены изменения Еh под влиянием неэффективного в радиозащитном отношении препарата — гутимина; Еh под влиянием гутимина снижается до значений, при которых радиозащитный эффект гаммафоса сильно выражен (кривая 3 на рис. А).

ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ЭНДОГЕННЫХ SН-ГРУПП («СУЛЬФГИДРИЛЬНАЯ ГИПОТЕЗА»)

В большом числе экспериментальных исследований установлено, что наблюдаемое под влиянием протекторов повышение радиоустойчивости объектов сопровождается увеличением содержания в них сульфгидрильных (тиольных) групп. Это происходит не только при применении тиоловых протекторов, но и при введении индолилалкиламинов или в результате газовой гипоксии. Следовательно, речь идет не о привнесенных тиоловых группах, а о повышении их эндогенного содержания, что дало основание рассматривать сульфгидрильные группы как естественные протекторы, уровень которых в значительной степени определяет различия в природной радиочувствительности.

В пользу этой точки зрения, которую в течение многих лет последовательно развивал в СССР Э. Я. Граевский, свидетельствуют многочисленные факты корреляции содержания тиолов и радиочувствительности, полученные автором с сотрудниками. Эта корреляция получена в экспериментах на изолированных клетках, на клетках критических органов (костный мозг и селезенка), на нормальных и опухолевых клетках, на клетках, находящихся на разных стадиях цикла, принадлежащих животным разных линий, и на других объектах, различающихся по степени природной радиочувствительности.

Доказательством справедливости сульфгидрильной гипотезы ее сторонники считали также возможность уменьшения устойчивости клетки к облучению при снижении содержания в ней эндогенных тиолов с помощью различных химических соединений.

Уязвимостью гипотезы является малое (~ 10—15 %) повышение содержания эндогенных SН-групп, что несопоставимо с эффективными концентрациями экзогенных тиолов, оказывающими защитное действие.

ПОВЫШЕНИЕ «БИОЛОГИЧЕСКОГО ФОНА РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ»

Введение в организм эффективных доз протекторов сопровождается довольно значительными изменениями различных биохимических процессов, на фоне которых и происходит облучение животных. По существу, образование эндогенных тиолов — одно из проявлений таких многочисленных изменений. Ю. Б. Кудряшов и Е. Н. Гончаренко (1980) придают значение и другим эндогенным биологически активным соединениям, изменение содержания которых под влиянием средств химической защиты создает биохимический фон радиорезистентности за счет мобилизации защитных ресурсов организма.

Таким образом, с одной стороны, под влиянием протекторов увеличивается содержание эндогенных аминов, обладающих радиозащитной активностью (серотонин, дофамин и гистамин), с другой – снижается содержание продуктов окисления липидов, обладающих радиомиметическим действием. Первые из них рассматривают как эндогенные протекторы, вторые — как эндогенные радиосенсибилизаторы. Кроме того, биогенные амины, согласно развиваемой точке зрения, наряду с фармакологическим (гипоксическим) механизмом действия активируют систему циклических нуклеотидов, контролирующую, как известно, клеточное деление, синтез нуклеиновых кислот, гликолиз, проницаемость мембран и другие важные клеточные процессы, переводя их в состояние «радиорезистентного метаболизма».